Influencé par des personnalités telles que Liebig et Dumas, Wurtz devient en 1856 un puissant défenseur d’une réforme de la théorie chimique alors menée par Charles Gerhardt et Alexander Williamson. Cette nouvelle chimie des années 1850 prend au sérieux l’idée d’atomes chimiques, adopte des poids atomiques pour les éléments qui ressemblent fortement aux poids modernes, et propose un plan schématique unitaire qui s’oppose à la théorie dualiste issue des travaux de Jons Jacob Berzelius. Peu après, Wurtz adopte également la nouvelle théorie structurale qui se développe à partir des travaux de jeunes chimistes comme August Kekulé. Cependant, une sorte de positivisme sceptique était influent en France pendant la seconde moitié du XIXe siècle, et les efforts de Wurtz pour obtenir une audience favorable à l’atomisme et au structuralisme dans sa patrie ont été largement frustrés.

Le premier article publié par Wurtz portait sur l’acide hypophosphoreux (1841), et la poursuite de ses travaux sur les acides du phosphore (1845) aboutit à la découverte de l’acide sulfophosphorique et de l’oxychlorure de phosphore, ainsi que de l’hydrure de cuivre. Mais ses travaux originaux se situent principalement dans le domaine de la chimie organique. L’étude des éthers cyaniques (1848) a donné une classe de substances qui a ouvert un nouveau champ à la chimie organique, car, en traitant ces éthers avec de la potasse caustique, il a obtenu la méthylamine, le plus simple dérivé organique de l’ammoniac (1849), et plus tard (1851) les urées composées. En 1855, passant en revue les diverses substances qui avaient été obtenues à partir de la glycérine, il arriva à la conclusion que la glycérine est un corps de nature alcoolique formé sur le type de trois molécules d’eau, comme l’alcool commun l’est sur celui d’une seule, et fut ainsi conduit (1856) à la découverte des glycols ou alcools diatomiques, corps pareillement apparentés au type de l’eau double. Il a approfondi cette découverte en étudiant l’oxyde d’éthylène et les alcools polyéthyléniques. L’oxydation des glycols le conduit à des homologues de l’acide lactique, et une controverse sur la constitution de ce dernier avec Adolph Wilhelm Hermann Kolbe aboutit à la découverte de nombreux faits nouveaux et à une meilleure compréhension des relations entre les acides oxy et amido. En 1855, il publia des travaux sur ce qui est maintenant connu sous le nom de réaction de Wurtz.

En 1867, Wurtz synthétisa la neurine par l’action de la triméthylamine sur la glycol-chlorhydrine. En 1872, il découvre la réaction d’aldol et caractérise le produit comme présentant à la fois les propriétés d’un alcool et d’un aldéhyde. Alexander Borodin a découvert la réaction de manière indépendante la même année. Le produit a été nommé aldol, soulignant son double caractère. Cela a conduit à une deuxième confrontation avec Kolbe.

En plus de cette liste de certaines des nouvelles substances qu’il a préparées, on peut faire référence à son travail sur les densités de vapeur anormales. En travaillant sur les oléfines, il remarqua qu’un changement se produisait dans la densité de la vapeur du chlorhydrate d’amylène, du bromhydrate, &c, à mesure que la température augmentait, et dans le passage graduel d’un gaz de densité à peu près normale à un gaz de densité demi-normale, il vit un argument puissant en faveur de l’opinion que les densités anormales de vapeur, telles qu’elles sont présentées par le sal-ammoniac ou le pentachlorure de phosphore. doivent être expliquées par la dissociation. A partir de 1865, il traite cette question dans plusieurs articles, et soutient en particulier la dissociation de la vapeur de l’hydrate de chloral, en opposition avec Etienne Henri Sainte-Claire Deville et Marcellin Berthelot.

Pendant vingt et un ans (1852-1872), Wurtz publie dans les Annales de chimie et de physique des résumés des travaux chimiques effectués hors de France. La publication de son grand Dictionnaire de chimie pure et appliquée, dans lequel il a été aidé par de nombreux autres chimistes français, a été commencée en 1869 et terminée en 1878 ; deux volumes supplémentaires ont été publiés 1880-1886, et en 1892 la publication d’un deuxième supplément a été commencée. Parmi ses ouvrages figurent Chimie médicale (1864), Leçons élémentaires de chimie moderne (1867), Théorie des atomes dans la conception générale du monde (1874), La Théorie atomique (1878), Progrès de l’industrie des matières colorantes artificielles (1876) et Traité de chimie biologique (1880-1885). Son Histoire des doctrines chimiques, discours d’introduction à son Dictionnaire (également publié séparément en 1869), s’ouvre sur la phrase « La chimie est une science française ». Bien qu’elle ait soulevé une tempête de protestations en Allemagne, cette phrase est moins nationaliste qu’il n’y paraît ; il entendait seulement faire référence à la naissance de la chimie sous le grand Antoine Laurent Lavoisier, plutôt que d’affirmer la propriété nationale exclusive de la France sur cette science.