Walker est né dans le comté de Greenville, en Caroline du Sud, et était aveugle de naissance. Il a passé la majeure partie de sa vie à Greenville et dans les environs. Il a travaillé comme musicien itinérant, et a passé du temps avec Gary Davis en 1912/13. À partir de 1923, il est dirigé occasionnellement par Josh White, puis par Sam Brooks, qui est le cousin de Walker.

Le 6 décembre 1930, Walker enregistre pour Columbia Records à Atlanta, en Géorgie. Cette session a produit ses seuls titres connus, dont « South Carolina Rag », enregistré plus tard par John Jackson. Walker jouait dans un style exceptionnellement rapide, et sa « voix claire de ménestrel complétait ses lignes de guitare délicates mais fortement structurées ». Il s’est spécialisé dans le jeu en clé de do.

Blind Willie Walker est mort à Greenville en 1933, à l’âge d’environ 36 ans, de la syphilis congénitale, qui pourrait être la raison de sa cécité. Sur son certificat de décès, il était inscrit comme étant un musicien professionnel.

Les compositions « Make Believe Stunt » et « Cincinnati Flow Rag » (« Slow Drag »), rendues célèbres par le révérend Gary Davis, ont été attribuées à Walker, qui avait appris à Davis à jouer de la guitare.