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Structure chimique de l’alprazolam Alprazolam
8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H- triazolobenzodiazépine Nom IUPAC
Numéro CAS 28981-97-.7	Code ATC N05BA12
PubChem 2118	DrugBank APRD00280
Formule chimique	{{{formule_chimique}}
Poids moléculaire	308.765
Biodisponibilité	80-90%
Métabolisme	Hépatique
Demi-vie d’élimination	6-12 heures
Excrétion	Rénale
Catégorie de grossesse	{{{{catégorie de grossesse}}}
Statut juridique	{{{statut juridique}}
Mode d’administration	Oral

Alprazolam, également connu sous les noms commerciaux Xanax et Niravam, est un médicament à action brève de la classe des benzodiazépines utilisé pour traiter les troubles anxieux graves et comme traitement d’appoint de l’anxiété associée à la dépression.

L’alprazolam a d’abord été synthétisé par Upjohn (qui fait maintenant partie de Pfizer) et est commercialisé sous différents noms commerciaux. Son brevet (n°3,987,052) a été déposé le 29 octobre 1969, délivré le 19 octobre 1976 et a expiré en septembre 1993.

Pharmacologie

L’alprazolam est une triazolobenzodiazépine, c’est-à-dire une benzodiazépine dont la structure comporte un cycle triazolo. Les benzodiazépines produisent une variété d’effets en modulant le sous-type GABAA du récepteur GABA, le récepteur inhibiteur le plus prolifique dans le cerveau. Le récepteur GABAA est constitué de 5 sous-unités sur 19 possibles, et les récepteurs GABAA constitués de différentes combinaisons de sous-unités ont des propriétés différentes, des localisations différentes dans le cerveau et surtout, des activités différentes vis-à-vis des benzodiazépines.

Pour que les récepteurs GABAA soient sensibles à l’action des benzodiazépines, ils doivent contenir une sous-unité α et une sous-unité γ, où se lie la benzodiazépine. Une fois liée, la benzodiazépine verrouille le récepteur GABAA dans une conformation où le neurotransmetteur GABA a une affinité beaucoup plus élevée pour le récepteur GABAA, ce qui augmente la fréquence d’ouverture du canal ionique chlorure associé et hyperpolarise la membrane. Ceci potentialise l’effet inhibiteur du GABA disponible, entraînant des effets sédatifs et anxiolytiques. Comme mentionné, différentes benzodiazépines peuvent avoir des affinités différentes pour les récepteurs GABAA constitués de différentes collections de sous-unités. Par exemple, les benzodiazépines ayant une activité élevée au niveau de l’α1 sont associées à la sédation alors que celles ayant une affinité plus élevée pour les récepteurs GABAA contenant des sous-unités α2 et/ou α3 ont une activité anxiolytique plus importante.

Le site de liaison des benzodiazépines est distinct du site de liaison des barbituriques et du GABA sur le récepteur GABA.

Il existe des preuves pour le traitement antidépresseur de la dépression majeure en ambulatoire, les preuves pour les patients hospitalisés font défaut ; les autres benzodiazépines ne sont pas connues pour avoir une activité antidépressive.

Pharmacocinétique

L’alprazolam est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 à 2 heures. La majeure partie du médicament est liée aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine sérique. L’alprazolam est hydroxylé dans le foie en α-hydroxyalprazolam, qui est également pharmacologiquement actif. Ce métabolite et d’autres sont ensuite excrétés dans l’urine sous forme de glucuronides. Une partie du médicament est également excrétée sous forme inchangée.

Indications

Les principales utilisations médicales de l’alprazolam comprennent :

• L’alprazolam est autorisé par la FDA pour le traitement à court terme (jusqu’à 8 semaines) du trouble panique, avec ou sans agoraphobie. L’alprazolam est très efficace pour prévenir l’anxiété modérée à sévère, les tremblements essentiels, les attaques de panique et d’autres types de comportements convulsifs. Les médecins qui choisissent de prescrire l’alprazolam pendant plus de 8 semaines doivent savoir que l’efficacité continue n’a pas été systématiquement démontrée au-delà de 8 semaines d’utilisation, car une tolérance aux effets de l’alprazolam peut survenir après 8 semaines
• L’alprazolam est recommandé pour le traitement à court terme (2 à 4 semaines) de l’anxiété aiguë sévère. L’alprazolam ne doit généralement pas être utilisé pendant de plus longues périodes car le corps devient rapidement tolérant aux effets de la drogue avec le risque de symptômes de sevrage lors de l’arrêt du médicament

Disponibilité

Xanax est le nom de marque principal et le plus connu de l’alprazolam. Il existe une grande variété de noms de marque génériques de l’alprazolam utilisés dans le monde entier. Dans les pays anglophones, l’alprazolam est vendu sous les noms de marque suivants : Alprax, Alprox, Alzam, Anxirid, Apo-Alpraz, Azor, Calmax, Gerax, Kalma, Novo-Alprazol, Nu-Alpraz, Xanax, Xanor, Zopax.

Disponibilité

Alprazolam est généralement vendu sous forme générique aux États-Unis. Il est également vendu sous de nombreux autres noms de marque, selon les pays :

• Xanax® – États-Unis, Australie, Royaume-Uni, Turquie, Portugal, Irlande, Grèce
• Xanax XR® – (une formulation à libération prolongée) États-Unis
• Niravam® – (formulation qui se dissout sur la langue) États-Unis
• Apo-Alpraz® – Canada (également fabriqué par d’autres sociétés sous différents noms)
• Xanor® – Finlande, Philippines, Afrique du Sud, Suède, Norvège
• Kalma® – Australie, Nouvelle-Zélande
• Ralozam® – Australie, Nouvelle-Zélande
• Zamhexal® – Australie
• Alplax® – Argentine
• Alviz® – Indonésie
• Alzolam® – Inde, Malaisie
• Alprax® – Inde
• Tranax® – Inde
• Restyl® – Bahreïn, Chypre, Égypte, Iran, Irak, Jordanie, Koweït, Liban, Libye, Oman, Qatar, République du Yémen, Arabie Saoudite, Syrie, Emirats Arabes Unis
• Tranquinal® – Equateur, Pérou
• Trankimazin® – Espagne
• Tafil® – Allemagne, Costa Rica, Danemark, El Salvador, Guatemala, Honduras, Mexique, Nicaragua, Panama, Venezuela
• Tafil AP® – (une formulation à libération prolongée) Mexique
• Constan® – Japon
• Solanax® – Japon
• Zolarem® – Bahreïn, Bénin, Burkina-Faso, Chypre, Egypte, Ethiopie, Gambie, Ghana, Guinée, Iran, Irak, Israël, Côte d’Ivoire, Jordanie, Kenya, Koweït, Liban, Libéria, Libye, Malawi, Mali, Maroc, Mauritanie, Maurice, Niger, Nigeria, Oman, Qatar, République du Yémen, Arabie Saoudite, Sénégal, Seychelles, Sierra-Leone, Afrique du Sud, Soudan, Syrie, Tanzanie, Tunia, Ouganda, Emirats arabes unis, Zambie, Zimbabwe
• Zoldac® – Bénin, Burkina-Faso, Ethiopie, Gambie, Ghana, Guinée, Inde, Côte d’Ivoire, Kenya, Liberia, Malawi, Mali, Maroc, Maurice, Mauritanie, Niger, Nigeria, Sénégal, Seychelles, Sierra-Leone, Afrique du Sud, Soudan, Tanzanie, Tunia, Ouganda, Zambie, Zimbabwe
• Calmax® – Irlande

Effets secondaires

Des effets secondaires de l’alprazolam peuvent survenir chez les patients et sont d’autant plus probables que la dose prise est élevée. Si des signes d’une réaction allergique apparaissent tels que de l’urticaire, des difficultés à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des soins médicaux doivent être recherchés immédiatement. Il faut également consulter immédiatement un médecin si des signes de jaunisse apparaissent, comme un jaunissement de la peau ou des yeux. Les autres effets secondaires qui peuvent survenir sont les suivants :

• la somnolence
• la diminution des inhibitions, l’absence de peur du danger (augmentation du comportement de prise de risque)
• l’humeur dépressive avec des pensées de suicide ou d’automutilation
• les hallucinations, l’agitation et l’hostilité
• l’hyperactivité
• la sensation de vertige, tête légère ou évanouissement
• urination moins que d’habitude ou pas du tout
• maux de tête, fatigue, douleurs articulaires et faiblesse inhabituelle (symptômes de type grippal)
• problèmes d’élocution, de mémoire (amnésie) et de concentration
• changements d’appétit (y compris changements de poids)
• vision trouble, instabilité et maladresse (troubles de la coordination et de l’équilibre)
• constipation, diarrhée, nausées et vomissements
• diminution de la libido
• bouche sèche ou salivation accrue
• nervosité, agitation, insomnie et transpiration
• bruits dans la poitrine ou battements cardiaques rapides
• inflammation de la peau
• secousses musculaires, tremblements et crises (convulsions)

Des effets secondaires autres que ceux énumérés ici peuvent également se produire. Parlez à votre médecin de tout effet secondaire qui vous semble inhabituel ou qui est particulièrement gênant.

Dépendance physique et sevrageIl existe maintenant un consensus général parmi les psychiatres sur le fait que l’alprazolam et les autres benzodiazépines peuvent provoquer des symptômes de sevrage après un traitement à long terme et qu’il faut s’en passer lentement sur une période de plusieurs mois (voire jusqu’à un an) pour éviter des symptômes de sevrage graves tels que l’agitation, les attaques de panique, l’anxiété de rebond, les crampes musculaires et les convulsions. Certains patients peuvent bénéficier d’une substitution par du diazépam ou du clonazépam, car ces médicaments restent plus longtemps dans le sang et ont donc moins de potentiel d’abus et de dépendance.

Les patients prenant un schéma posologique supérieur à 4 mg par jour ont un potentiel accru de dépendance. Ce médicament peut provoquer des symptômes de sevrage qui, dans certains cas, ont été connus pour provoquer des crises. L’arrêt de ce médicament peut également provoquer une réaction appelée anxiété de rebond. D’autres effets de sevrage rapportés lors de l’arrêt du traitement par l’alprazolam comprennent des idées homicides, des réactions de rage, une hyperalertude, une augmentation des cauchemars et des pensées intrusives.

Lorsqu’un patient cesse de prendre le médicament, il peut ressentir les symptômes qu’il avait avant de prendre le médicament. Les symptômes peuvent également être accompagnés d’autres réactions, notamment des changements d’humeur, d’anxiété ou de sommeil. L’anxiété de rebond est généralement le résultat d’un arrêt brutal de ce médicament ; les patients qui diminuent progressivement leur consommation sont moins susceptibles de ressentir ces symptômes.

La dépendance physique est le principal facteur limitant contre l’utilisation à long terme de l’alprazolam et des autres benzodiazépines.

Les facteurs qui déterminent la sévérité du syndrome de sevrage aux benzodiazépines ressenti lors de la réduction de la dose d’alprazolam comprennent :

• dosage
• durée d’utilisation
• fréquence d’administration
• méthode de sevrage
• caractéristiques de la personnalité de l’individu
• utilisation antérieure de drogues à dépendance croisée/tolérance croisée (alcool ou autres drogues hypnotiques sédatives)
• utilisation actuelle de drogues à dépendance croisée/tolérance croisée (alcool ou autres sédatifs hypnotiques)
• Utilisation de benzodiazépines de forte puissance à action brève, par exemple l’alprazolam ou le lorazépam

L’alprazolam a une histoire exceptionnelle dans la mesure où, peu après son introduction, un grand nombre de rapports de cas ont été publiés dans la littérature médicale de symptômes de sevrage sévères liés à des rapports de cas de psychoses de sevrage, des crises d’épilepsie et une anxiété de rebond intense à l’arrêt de l’alprazolam. Aux États-Unis, une enquête auprès des médecins a montré que 84 % d’entre eux considéraient l’alprazolam comme extrêmement problématique en termes de gravité et de prolongation du syndrome de sevrage des benzodiazépines après l’arrêt du traitement. On a constaté que les benzodiazépines diazépam (Valium) et oxazépam produisaient des symptômes de sevrage moins graves que l’alprazolam (Xanax) ou le lorazépam (Ativan).

L’alprazolam ne doit jamais être interrompu brusquement s’il est pris régulièrement pendant une certaine durée car des symptômes de sevrage graves peuvent survenir. Des psychoses sévères ont été rapportées dans la littérature médicale suite à un sevrage brutal de l’alprazolam et un décès est survenu suite à des crises liées au sevrage après une réduction progressive de la dose, ce qui suggère que l’alprazolam lorsqu’il est arrêté doit l’être très lentement sur une période prolongée pour éviter des symptômes de sevrage sévères.

Contre-indications

L’utilisation de l’alprazolam doit être évitée chez les personnes présentant les conditions suivantes :

• Myasthénie grave
• Glaucome aigu à angle étroit
• Déficience hépatique grave (ex. hépatite et cirrhose)
• Sévère apnée du sommeil
• Dépression respiratoire
• Faiblesse respiratoire neuromusculaire marquée, y compris myasthénie instable
• Insuffisance pulmonaire aiguë
• Syndrome d’apnée du sommeil
• Psychose chronique
• ne doit pas être utilisé seul dans la dépression. ou dans l’anxiété avec dépression
• Hypersensibilité ou allergie à l’alprazolam ou à d’autres médicaments de la classe des benzodiazépines
• Trouble de la personnalité borderline (peut induire une suicidalité et un dyscontrôle)

Grossesse

Les femmes enceintes ou qui prévoient de l’être doivent éviter l’alprazolam.

Tératogénicité

Effets tératogènes : Catégorie de grossesse D.

Effets non tératogènes

Effets non tératogènes : Il faut considérer que l’enfant né d’une mère qui reçoit des benzodiazépines peut être à risque de développer des symptômes de sevrage du médicament pendant la période postnatale. De plus, une flaccidité néonatale et des problèmes respiratoires ont été rapportés chez des enfants nés de mères ayant reçu des benzodiazépines.

Travail et accouchement

L’alprazolam n’a pas d’utilisation établie dans le travail ou l’accouchement.

Mères allaitantes/néonatales

Les benzodiazépines, y compris l’alprazolam, sont connues pour être excrétées dans le lait maternel. On a signalé que l’administration chronique de diazépam à des mères qui allaitent entraîne une léthargie et une perte de poids chez leurs enfants. En règle générale, l’allaitement ne doit pas être entrepris par les mères qui utilisent l’alprazolam.

Les enfants de mères qui prennent de l’alprazolam sont considérés comme présentant un risque de symptômes de sevrage pendant la période postnatale. On a signalé que certains enfants nés dans ces conditions présentaient une flaccidité néonatale et des problèmes respiratoires. De même, les mères qui allaitent doivent éviter l’alprazolam en raison du fait que les benzodiazépines sont connues pour passer dans le lait maternel. Cela peut entraîner une léthargie et une perte de poids chez les nourrissons.

Utilisation gériatrique

Les personnes âgées doivent être prudentes dans l’utilisation de l’alprazolam en raison de la possibilité d’une sensibilité accrue aux effets secondaires, en particulier la perte de coordination et la somnolence.

Interactions alimentaires et médicamenteuses

Manger des pamplemousses ou boire du jus de pamplemousse pendant l’utilisation de l’alprazolam augmente les concentrations sanguines en inhibant le métabolisme intestinal.

En fait, tout médicament qui inhibe le CYP3A4, pour lequel l’alprazolam est un substrat, augmentera les concentrations sériques de l’alprazolam de manière significative s’il est administré avant ou simultanément. Le Tagamet (cimétidine) est un antiacide bloqueur H2 largement utilisé qui inhibe de nombreuses enzymes du cytochrome P450.

Usage récréatif

L’alprazolam, comme toutes les benzodiazépines, présente un risque d’abus. Bien qu’il ne soit pas fabriqué illégalement, il est souvent détourné vers le marché noir. L’état de relaxation, d’anxiolyse et de désinhibition induit par les benzodiazépines est la principale raison de leur utilisation illicite.

L’injection d’alprazolam est considérée comme particulièrement dangereuse par les professionnels de la santé en raison du fait que, écrasé dans l’eau, il ne se dissout pas complètement (40µg/ml de H2O à pH 7, et 12 mg/ml à pH 1,2 pour 1mg d’alprazolam,) pouvant potentiellement causer de graves dommages aux artères s’il n’est pas filtré correctement. Bien que l’alprazolam soit quelque peu soluble dans l’alcool, la combinaison des deux, en particulier lorsqu’il est injecté, peut provoquer une surdose grave, voire mortelle. L’alprazolam peut également être insufflé ; les tests cliniques dissipent la rumeur d’une moindre activité par insufflation.

L’alprazolam est parfois utilisé avec d’autres drogues récréatives pour soulager la panique ou la détresse des réactions dysphoriques aux psychédéliques tels que le LSD et aussi pour favoriser le sommeil dans la période de « descente » suivant l’utilisation de drogues récréatives ayant des propriétés stimulantes ou insomniaques (telles que le LSD, la cocaïne, les amphétamines, le DXM et la MDMA ainsi que les amphétamines apparentées). Il est également souvent utilisé en conjonction avec la marijuana ou l’héroïne pour potentialiser l’effet relaxant.

Patients à haut risque d’abus et de dépendance

Au risque particulièrement élevé de mésusage, d’abus et de dépendance sont :

• Patients ayant des antécédents d’abus et/ou de dépendance à l’alcool ou aux drogues
• Patients émotionnellement instables
• Patients présentant des troubles graves de la personnalité
• Patients souffrant de douleurs chroniques ou d’autres troubles physiques

Les patients du groupe susmentionné doivent être surveillés de très près pendant le traitement afin de détecter les signes d’abus et de développement de la dépendance. Interrompre le traitement si l’un de ces signes est constaté. Un traitement à long terme chez ces patients n’est pas recommandé.

Statut légal

Aux États-Unis, l’alprazolam est un médicament délivré sur ordonnance et est affecté à l’annexe IV de la loi sur les substances contrôlées par la Drug Enforcement Administration. Selon le système britannique de classification des mésusages de drogues, les benzodiazépines sont des drogues de classe C. Au niveau international, l’alprazolam est inclus dans la Convention des Nations Unies sur les substances psychotropes en tant que tableau IV.

Voir aussi

• Sédatifs
• Tranquillisants mineurs

• Rx-List.com – Alprazolam
• Inchem.org – Alprazolam

Benzodiazépines (N05BA, N05CD)

1,4-Benzodiazepines

1,5-Benzodiazépines

Arfendazam – Clobazam – Lofendazam – Triflubazam

2,3-Benzodiazépines

Girisopam – GYKI-52466 – GYKI-52895 – Nérisopam – Tofisopam

Triazolobenzodiazépines

Imidazobenzodiazépines

Oxazolobenzodiazépines

Thiénodiazépines

Brotizolam. – Ciclotizolam – Clothiazépam – Etizolam

Pyridodiazépines

Zapizolam – Lopirazépam

Pyrazolodiazépines

Ripazépam – Zolazepam – Zomebazam

Pyrrolodiazépines

Prémazepam

Médicaments benzodiazépines

Avizafone – Rilmazafone

Autres

Bentazépam – Dévazépide – Kétazolam – Razobazam – Tifluadom

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