Depuis plus de 100 ans, la mouche à fruits Drosophila melanogaster joue un rôle de premier plan dans la recherche biomédicale, révélant les principes fondamentaux de la génétique et du développement, éclairant la santé et les maladies humaines et valant aux scientifiques six prix Nobel à ce jour.

Pourquoi ces mouches continuent-elles de susciter autant d’intérêt scientifique alors même que les outils de recherche se sont sophistiqués au fil des décennies ?

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Harvard Medicine News a demandé à l’autodécrite « personne de la mouche » Stephanie Mohr, maître de conférences en génétique à la Harvard Medical School et auteur du livre First in Fly : Drosophila Research and Biological Discovery, de s’expliquer.

En tant que directrice du Drosophila RNAi Screening Center à HMS, Mohr aide les chercheurs sur les mouches à fruits avec le criblage des cellules, la production de stocks de mouches et les services bioinformatiques. Elle étudie également les mouches à fruits depuis plus de 15 ans.

HMN : Comment avez-vous débuté en tant que « personne à mouches » ?

MOHR : J’étais étudiante de premier cycle à l’Université Wesleyan de Middletown, dans le Connecticut, et j’avais un emploi en alternance pour laver la vaisselle des départements de biologie et de biochimie. Je m’asseyais là et mettais un bac de vaisselle dans l’autoclave et le ressortais et je faisais mes devoirs pendant ce temps. Je n’étais pas très impressionné par le laboratoire des mouches parce qu’il avait toujours le même ensemble de vaisselle, ces bouteilles identiques de la taille d’une demi-pinte utilisées pour cultiver les mouches. Les autres laboratoires avaient des cylindres géants, des flacons et des béchers de différentes tailles. Cela semblait être une raison de juger ! J’étais un étudiant de première année – qu’est-ce que j’en savais ?

Plus tard, à l’école supérieure, je n’ai pas été admis dans le laboratoire qui m’enthousiasmait le plus, alors j’ai été laissé en plan. J’ai demandé à un instructeur si je pouvais faire une rotation supplémentaire dans son laboratoire, qui était un laboratoire de mouches. J’ai eu l’impression de faire un ultime effort, mais il s’est avéré que j’étais parfaitement compatible sur le plan intellectuel. Il a fini par devenir mon directeur de thèse, et j’étudie les mouches depuis lors.

HMN : Pourquoi tant de recherches ont-elles été menées sur les mouches à fruits ?

MOHR : C’est en partie un accident et en grande partie rationnel. Il n’y a pas de raison particulière pour que ce soit cette mouche, mais le fait que Drosophila melanogaster ait pris le dessus a fourni un certain nombre d’avantages stratégiques.

Par rapport aux humains, elle a un génome simple avec seulement quatre paires de chromosomes. Dans les premières années, c’était un avantage significatif. De plus, certains tissus de mouche ont des chromosomes hautement polyploïdes – plusieurs copies de chromosomes dans une seule cellule – ce qui, même avec la microscopie du début du 20e siècle, permettait aux premiers généticiens de voir des choses qu’ils ne pouvaient pas voir dans les cellules ordinaires. Ils pouvaient littéralement voir quelque chose comme une inversion dans l’ADN, où un morceau de chromosome a été inversé. C’était aussi une grande affaire pour la recherche.

L’une des choses les plus passionnantes que nous avons apprises à l’ère post-génomique, c’est à quel point les gènes, les voies et les activités génétiques qui contrôlent les phénomènes au niveau de l’organisme sont incroyablement conservés entre les organismes. Au début, le fait que les mouches ressemblent à des êtres humains n’avait pas d’importance, car nous apprenions quelque chose d’utile à un niveau de base sur le fonctionnement de l’héritage. Maintenant, nous avons réalisé combien de similitudes il y a et comment ces similitudes peuvent être exploitées pour apprendre sur la santé et les maladies humaines.

Et puis, sur un plan pratique, la drosophile a un cycle de vie court d’environ deux semaines, et les femelles ont beaucoup de progéniture – elles peuvent pondre des centaines d’œufs en quelques jours. Ces deux caractéristiques en font un excellent système pour les expériences génétiques. Elles sont également faciles à cultiver en laboratoire, vivant d’un mélange de farine de maïs, de sucre et de levure, et il est facile de distinguer les mâles des femelles.

HMN : Qu’est-ce que les mouches à fruits nous ont appris sur la génétique et la biologie ?

MOHR : La liste complète serait très longue ! Très tôt, la mouche a été très pertinente pour acquérir une compréhension des mécanismes de l’hérédité. Un autre domaine où les mouches ont eu un impact étonnant est la biologie du développement et la transduction du signal, ou la façon dont les cellules reçoivent et répondent aux messages. Une partie de cet héritage se retrouve dans les noms que nous avons donnés aux voies de signalisation chez l’homme, comme Notch, qui doit son nom à l’encoche qu’une mutation du gène peut créer sur les ailes des mouches. Les mouches nous ont appris quels sont les composants de nombreuses voies de signalisation, comment ils sont câblés les uns avec les autres et ce qui agit sur eux positivement et négativement.

Un exemple cool de signalisation spécifique est la polarité des cellules planes. C’est un peu long, mais il s’agit simplement de cellules sur une surface plane qui ont une polarité, une direction. Si vous regardez votre avant-bras, vous voyez de petits poils, et la plupart sont orientés dans la même direction. Si quelques poils pointaient dans une autre direction, ce ne serait pas grave sur votre bras, mais dans un organe comme l’oreille interne, ce sont ces projections orientées qui nous permettent d’entendre. Les premiers travaux visant à découvrir comment la polarité est établie sur un plan de cellules ont été réalisés chez la drosophile.

Relativement, la drosophile a eu un effet profond sur notre compréhension du développement normal, où vous devez dire aux cellules de se diviser, puis d’arrêter de se diviser, puis de prendre une identité. Cela finit par avoir un impact énorme sur notre compréhension du cancer, où tous ces mêmes types de choses ont mal tourné. Il y a un lien direct, à mon avis, entre le travail sur le développement des mouches et ce que nous savons maintenant sur le cancer et les traitements anticancéreux qui agissent sur ces voies.

Il y a tellement d’autres exemples de ce que nous avons appris de la drosophile, comme la façon dont les mouches nous ont aidés à reconnaître que les rayons X sont de puissants mutagènes, à découvrir les mécanismes cellulaires des réponses immunitaires innées, à comprendre la génétique du comportement – la liste est longue. Je ne pourrais pas faire rentrer tous les exemples même dans ce livre.

HMN : De toute évidence, les mouches à fruits ne sont pas des personnes. Quelle est leur utilité pour comprendre la santé et les maladies humaines ?

MOHR : Il y a deux réponses que je donnerais. La première est la compréhension fondamentale. Si vous voulez savoir ce que font toutes les parties, il est plus facile de commencer avec un modèle plus simple. Une fois que vous avez identifié ce que fait un gène dans un organisme, ce que nous pouvons faire chez les mouches avec une relative facilité, vous pouvez rechercher des gènes similaires dans des organismes plus complexes et faire des hypothèses rationnelles sur leur activité. Cela s’est avéré à maintes reprises être une approche utile.

La deuxième réponse est que les mouches servent de boîte de Petri vivante. Je peux facilement cultiver des dizaines de milliers de mouches avec le même génotype, évaluer rapidement les effets d’une mutation et apprendre ce qui ne va pas au niveau cellulaire. C’est particulièrement utile lorsque nous explorons les fondements génétiques des maladies humaines. Les études d’association à l’échelle du génome, ainsi que les cas connus et présumés de maladies héréditaires, permettent de trouver un grand nombre de bons candidats pour les gènes qui semblent influencer la probabilité de contracter une maladie. Certains s’avéreront réels et d’autres seront des faux-fuyants. Les mouches offrent une plateforme pour commencer à trier ces candidats et à réduire les vrais coupables.

Nous savons maintenant qu’environ 60 % de tous les gènes humains, et 75 % des gènes associés à des maladies, ont des équivalents, ou orthologues, chez la drosophile. L’étude de ces gènes nous a renseigné sur toute une série de mécanismes pathologiques. Un domaine très prometteur est celui des maladies liées à l’âge, notamment les maladies neurodégénératives. Les mouches vivent environ deux ou trois mois. C’est assez long pour observer les changements liés à l’âge – ils ralentissent avec l’âge de manière similaire à ce qui se passe chez les humains – mais assez court pour accélérer la recherche.

HMN : Qu’est-ce qui vous a décidé à écrire ce livre pour les non-scientifiques ?

MOHR : Si nous voulons convaincre la société de continuer à investir dans la recherche, je pense que nous avons la responsabilité de montrer ce que la recherche apporte. Il est important pour les scientifiques travaillant dans n’importe quel système de trouver des moyens de faire passer le message que les investissements dans la recherche biologique et biomédicale ont une valeur durable.

Je suis le seul scientifique de ma famille. Au fil des ans, j’ai trouvé des moyens de leur expliquer ce qui m’intéresse dans la recherche sur les mouches et pourquoi cela pourrait les intéresser aussi. Je me retrouve même à expliquer à d’autres collègues biologistes comment et pourquoi la drosophile reste un modèle pertinent. J’ai senti qu’un livre pourrait être utile pour transmettre cette histoire plus largement.

Et il semble que les gens veulent savoir. J’entends des gens qui disent : « Oh, oui, au lycée, j’ai regardé des mouches aux yeux rouges et blancs. » Ils peuvent s’identifier à cela, et ils sont étonnés et ravis, je pense, d’en apprendre davantage sur ce que les gens font avec les mouches aujourd’hui et d’entendre certaines des histoires sur les maladies humaines.

Cette interview a été éditée pour la longueur et la clarté.