La FDA acaba de aprobar una nueva formulación de oxibato para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva o cataplexia en pacientes de 7 años o más con narcolepsia. ¿Deben cambiar sus pacientes?

Por Sree Roy

Durante más de una década y media, Xyrem (oxibato de sodio) se ha recetado a pacientes con narcolepsia que experimentan cataplexia o somnolencia diurna excesiva. Es el único tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para el tratamiento de la cataplejía (aunque los médicos especializados en el sueño también recetan otros fármacos para aliviar el síntoma de la debilidad muscular).

Comercializado por Jazz Pharmaceuticals plc, Xyrem ha demostrado su eficacia para el tratamiento de la narcolepsia. Pero cada mililitro de la solución oral contiene 91 mg de sodio. Para ponerlo en contexto, la Asociación Americana del Corazón recomienda una ingesta máxima de 2.300 mg de sodio al día para los adultos y dice que el límite ideal está más cerca de los 1.500 mg. Así pues, con las dosis habituales de oxibato de sodio de 6 g, 7,5 g y 9 g, los pacientes consumen 1.092 mg, 1.365 mg y 1.638 mg de sodio, respectivamente, es decir, casi la ingesta máxima recomendada para todo el día, incluso antes de consumir cualquier alimento o bebida.

«Una dieta baja en sodio es una parte importante de la salud de todo el mundo, pero especialmente para los pacientes con narcolepsia, que se sabe que tienen mayores factores de riesgo cardiovascular», dice el doctor Rob Iannone, vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo de Jazz Pharmaceuticals. «Es muy importante que los médicos especialistas en sueño estén lo más informados posible sobre los riesgos cardiovasculares que tienen los pacientes con narcolepsia y los posibles efectos negativos de una ingesta elevada de sodio». Es especialmente relevante porque la narcolepsia es un trastorno de por vida con necesidades terapéuticas de por vida, añade.

Durante casi una década, los científicos han estado trabajando para crear una terapia contra la narcolepsia más baja en sodio que fuera tan eficaz como Xyrem. Con el recién aprobado por la FDA Xywav (oxibatos de calcio, magnesio, potasio y sodio) de Jazz Pharmaceutical, la empresa informa de que por fin ha tenido éxito. Xywav aprovecha otros iones con carga positiva que «no tienen los efectos negativos del sodio» con el oxibato, dice Iannone, lo que da como resultado una solución oral con un 92% menos de sodio que Xyrem.

«Hay altas proporciones de pacientes con narcolepsia que ya se enfrentan a problemas cardiovasculares que requieren tratamiento farmacológico», dice. «También había pacientes a los que no se les daba Xyrem debido a problemas cardiovasculares subyacentes, por lo que esos pacientes tendrán una nueva opción de tratamiento.»

¿Por qué se ha tardado tanto? Las diferencias farmacocinéticas entre Xywav y Xyrem -Xywav tiene una Cmáx (concentración sérica máxima) inferior a la de Xyrem- hicieron que Xywav no pudiera desarrollarse mediante simples estudios de bioequivalencia, sino que fuera necesario realizar ensayos de eficacia. La farmacocinética ligeramente diferente podría ser favorable, según el investigador principal del estudio de fase 3, Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, quien también señala que los resultados del ensayo de fase 3 de Xywav muestran que es equivalente a Xyrem en términos de eficacia y seguridad.

Dosificación de Xywav &Datos de seguridad

Cuando los pacientes empiecen a tomar Xywav después del oxibato de sodio, se debe empezar con una dosis equivalente, y luego se debe titular en función de la eficacia y la tolerabilidad. «La mayoría de los pacientes pasaron a una dosis equivalente» en el ensayo de fase 3, dice Bogan. «Como grupo, probablemente sólo se hizo un ajuste. Los clínicos ajustarán a nuestros pacientes a lo largo del tiempo.»

Tanto Xyrem como Xywav requieren dos dosis que deben ingerirse con varias horas de diferencia. Pero Xywav tiene más flexibilidad: A diferencia de Xyrem, puede dosificarse de forma asimétrica (debido a la menor Cmáx de Xywav). Bogan compara la farmacocinética con «el efecto del champú», explicando que es como si «la primera vez, sacas el aceite; la segunda, consigues mucha espuma.»

«Hemos comprobado clínicamente que la dosificación asimétrica a veces ayuda a mejorar en términos de acontecimientos y resultados adversos», dice Bogan, que es profesor clínico asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur y funcionario médico de SleepMed en Columbia, SC.

Al igual que Xyrem, Xywav está aprobado por la FDA para niños de hasta 7 años. No había niños en los ensayos clínicos de Xywav, pero «la FDA estaba dispuesta a considerar los datos de eficacia en niños de Xyrem, además de los datos de seguridad, eficacia y farmacocinética de Xywav», dice Iannone.

El perfil de seguridad de Xywav es equivalente al de Xyrem, dice Bogan. Tiene una advertencia en el recuadro como depresor del sistema nervioso central (SNC) y por su potencial de abuso y mal uso. Debido a estos riesgos, Xywav sólo estará disponible a través de un programa restringido bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS), el «Programa REMS de Xywav y Xyrem».

Las reacciones adversas que afectaron al 5% o más de los adultos en el ensayo de fase 3 fueron dolor de cabeza, náuseas, mareos, disminución del apetito, parasomnia, diarrea, hiperhidrosis, ansiedad y vómitos. «El perfil de efectos secundarios en los pacientes que ya tomaban oxibato sódico fue menor en ese grupo de cohortes que en los demás. Así pues, si los pacientes habían tomado oxibato de sodio anteriormente, pudieron pasar más fácilmente a Xywav que los pacientes ingenuos», afirma Bogan.

En su opinión, «es una especie de obviedad poner a todo el mundo en Xywav, suponiendo que sea un gasto comparable», afirma Bogan.

Transición de Xyrem a Xywav

Los resúmenes sobre el ensayo de fase 3 se publicaron en el World Sleep 2019 y en el Virtual SLEEP 2020, y los datos sugieren que los pacientes pueden realizar la transición de Xyrem a Xywav sin problemas relacionados con la eficacia o la seguridad.

El ensayo clínico de fase 3 se diseñó en parte para estudiar las transiciones de los pacientes de sus terapias actuales (si las hay) a Xywav. En el caso de los pacientes que tomaban anticatapléjicos no indicados, el ensayo les permitió seguir con su tratamiento actual durante dos semanas mientras empezaban a tomar Xywav, para mitigar la posible cataplexia de rebote.

El ensayo se diseñó para que los pacientes pudieran cambiar «de forma que se minimizaran los síntomas que pudieran tener con la narcolepsia», afirma Iannone. «Algunos pacientes tomaban Xyrem; otros, otros anticatapléjicos….El estudio no sólo demostró el nivel de eficacia esperado, como cabría esperar de Xyrem, sino también que la transición puede hacerse sin problemas, de modo que los pacientes no experimentan síntomas no deseados».

Bogan añade: «Aprendimos mucho sobre la cataplexia de rebote. Cuando se produce el destete, pudimos ver que la cataplejía aumenta rápidamente y tal vez incluso por encima de la línea de base».

El ensayo de fase 3 fue una buena representación de los pacientes de narcolepsia de tipo 1 de la vida real, dice Bogan, en términos de gravedad y de la medicación actual para la narcolepsia. En comparación con los pacientes de una consulta de sueño típica, «en todo caso, podrían haber sido más graves o más definidos», dice.

Bogan espera publicar los resultados completos del estudio de fase 3 en una revista revisada por expertos. «Vamos a ver una gran cantidad de literatura que sale de ella, en términos de experiencia con otras terapias anticatapleticas y con la capacidad de transición de los pacientes», dice.

¿Qué es lo siguiente para Xywav?

Jazz Pharmaceuticals planea lanzar Xywav a finales de 2020, después de la implementación de REMS.

Bogan dice que considera que Xywav es un fármaco de primera línea para los pacientes con narcolepsia, aunque históricamente empieza a tratar a los pacientes con una medicación para la vigilia antes de introducirles Xyrem (y presumiblemente Xywav, una vez que esté disponible). Cree que la mayoría de los pacientes que toman Xywav o Xyrem también van a tomar estimulantes para el tratamiento de la narcolepsia. «Suelo empezar con los estimulantes, ver cómo les va y luego empezar con el ,» dice Bogan, y añade que si un paciente tiene cataplexia, muchas veces le pone Xyrem al mismo tiempo que el estimulante.

Bogan ha visto que la narcolepsia tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes, pero también ha visto que las terapias farmacológicas mejoran mucho sus vidas. Así que, en su opinión, «el mensaje importante es que nuestros pacientes con narcolepsia merecen conocer este nuevo fármaco».

Sree Roy es editor de Sleep Review.