Referencia

Punto final: carcinogenicidad: oral Tipo de información: estudio experimental Adecuación del estudio: estudio clave Fiabilidad: 2 (fiable con restricciones) Justificación de la fiabilidad, incluidas las deficiencias: otras: Estado de las BPL no conocido, estudio cercano a las directrices, publicado en la literatura revisada por pares, limitaciones en el diseño y/o en el informe, pero por lo demás adecuado para la evaluación. Calificador: equivalente o similar a la directriz Directriz: Método B.32 de la UE (ensayo de carcinogenicidad) Principios del método si es distinto de la directriz: Se administró xileno mixto por vía oral a grupos de 50 ratas F344/N macho y 50 hembra en dosis de 0, 250 o 500 mg/kg de peso corporal/día durante 103 semanas. Se observó la supervivencia de los animales, los signos clínicos y el aumento de peso corporal y se les realizó una necropsia completa con histopatología de los tejidos al finalizar el tratamiento.
Cumplimiento de las BPL: no especificado Especie: rata Cepa: otra: F344/N Sexo: macho/hembra Detalles sobre los animales de ensayo o el sistema de ensayo y las condiciones ambientales: ANIMALES DE PRUEBA
– Fuente: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Edad al inicio del estudio: 7 semanas
– Alojamiento: 5 por sexo/jaula en jaulas de policarbonato
– Dieta: Ración para ratas y ratones NIH 07 (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); disponible ad libitum
– Agua: ad libitum
– Periodo de aclimatación: 19 días
Condiciones ambientales
– Temperatura: 23° ± 1°C
– Humedad: 40 – 60%
– Cambios de aire: 15 cambios de aire/hora
– Fotoperiodo: 12 h/d de luz; 12 h/d de oscuridad
Fechas de vida: Desde: 30 de junio de 1980 Hasta: 2 de julio de 1982
Vía de administración: oral: gavage Vehículo: aceite de maíz Detalles sobre la exposición: Oral (gavage): 0, 250 o 500 mg/kg de xilenos (mezclados) en aceite de maíz; 4 mL/kg
Preparación: Se colocaron porciones pesadas de xilenos (mezclados) en una probeta graduada y se mezclaron con aceite de maíz para conseguir el volumen adecuado. Las mezclas se agitaron enérgicamente durante 10 segundos.
Tiempo máximo de almacenamiento: 2 semanas
Condiciones de almacenamiento: Aproximadamente 24ºC, 46% de humedad bajo luz fluorescente. Verificación analítica de las dosis o concentraciones: sí Detalles sobre la verificación analítica de las dosis o concentraciones: Las concentraciones de xilenos en el aceite de maíz se analizaron mediante cromatografía de gases con detección por ionización de llama tras la extracción con metanol.

Durante los estudios de 2 años, las preparaciones de dosis se analizaron una vez cada 2 meses, con concentraciones que variaron del 94,6% al 106,9% (dentro del 10% de las concentraciones objetivo). Duración del tratamiento/exposición: 5 días por semana durante 103 semanas. Frecuencia del tratamiento: Una vez al día (5 días / semana). Observaciones: Dosis / Concentraciones:
0, 250 o 500 mg/kg
Base:
concentración nominal
Número de animales por sexo y por dosis: 50 machos / 50 hembras por grupo Animales de control: sí, vehículo concurrente Detalles sobre el diseño del estudio: Justificación de la selección de la dosis: Basándose en la depresión de la ganancia de peso con 1.000 mg/kg en ambos sexos en los estudios de 14 días y en los machos en los estudios de 13 semanas y en los signos clínicos en los estudios de 14 días, las dosis seleccionadas para las ratas para los estudios de 2 años fueron 0, 250 y 500 mg/kg de xilenos (mezclados) en aceite de maíz por sonda, administrados 5 días por semana. Observaciones y exámenes realizados y frecuencia OBSERVACIONES DEL LADO DE LA JAULA: Sí
– Todos los animales fueron observados dos veces al día
Observaciones clínicas detalladas: Sí
– Los signos clínicos se registraron una vez al día durante 16 meses y luego una vez al mes.
PESO CORPORAL: Sí
– Los pesos corporales se registraron semanalmente durante 12 semanas y mensualmente a partir de entonces
EXAMEN OFTALMOSCÓPICO: Sin datos
HEMATOLOGÍA: Sin datos
QUÍMICA CLÍNICA: Sin datos
URINÁLISIS: Sin datos
EXAMEN NEUROBEVIOURAL: Sin datos
Los datos se registraron en el Sistema de Datos de Bioensayos de Carcinogénesis del NTP. Los elementos de datos incluían información descriptiva sobre las sustancias químicas, los animales, el diseño experimental, la supervivencia, el peso corporal y los resultados patológicos individuales.
Sacrificio y patología: Se realizó la necropsia y el examen histopatológico de todos los animales, cuando fue posible. Durante la necropsia, se examinaron todos los órganos y tejidos en busca de lesiones groseramente visibles. Los tejidos se conservaron en formol neutro al 10%, se incrustaron en parafina, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Se examinaron los siguientes tejidos lesiones macroscópicas y masas de tejido, ganglios linfáticos mandibulares, glándula salival, fémur, incluida la médula, glándula tiroidea, paratiroides, intestino delgado, colon, hígado, próstata/testículos u ovarios/útero, corazón esófago, estómago, cerebro, timo, tráquea, páncreas, bazo, piel, pulmones y bronquios principales, riñones, glándulas suprarrenales, vejiga urinaria, hipófisis, ojos (si son groseramente anormales) y glándula mamaria. Estadísticas: Análisis de supervivencia: Kaplan y Meier (1958); Cox (1972) y Tarone (1975). Todos los valores P indicados para el análisis de supervivencia son de dos caras. Cálculo de la Incidencia para las lesiones neoplásicas y no neoplásicas. Análisis de la Incidencia Tumoral: Mantel y Haenszel (1959). En el análisis de la incidencia tumoral se utilizaron pruebas de continuidad corregida y los valores P reportados son unilaterales. Análisis de tablas de vida: método de Mantel-Haenszel (1959) utilizado para obtener un valor P global. Método de tabla de vida de Cox (1972) y de Tarone (1975). La variable subyacente considerada por este análisis es el tiempo hasta la muerte por tumor. Análisis de tumores incidentales– (Haseman, 1984) Análisis no ajustados–Principalmente se utilizan métodos ajustados a la supervivencia para evaluar la incidencia tumoral. La prueba exacta de Fisher para las comparaciones por pares y la prueba de tendencia lineal de Cochran-Armitage (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Signos clínicos: efectos observados, relacionados con el tratamiento Mortalidad: mortalidad observada, relacionada con el tratamiento Peso corporal y cambios de peso: efectos observados, relacionados con el tratamiento Hallazgos histopatológicos: no neoplásicos: sin efectos observados Hallazgos histopatológicos: neoplásicos: sin efectos observados Detalles de los resultados: Mortalidad – Aunque la mortalidad estaba relacionada con la dosis en las ratas macho (supervivencia final: control con vehículo 36/50, dosis baja 26/50, dosis alta 20/50), muchas de las muertes tempranas en los machos dosificados estaban relacionadas con la ingestión. La supervivencia de los machos con dosis altas fue significativamente inferior a la del control con vehículo después de la semana 103.

Peso corporal – El peso corporal de las ratas macho con dosis altas fue entre un 5% y un 8% inferior al de los controles con vehículo después de la semana 59.
Hallazgos tumorales – No hubo cambios significativos en las incidencias de lesiones neoplásicas o no neoplásicas que se consideraran relacionadas con la administración de xilenos (mixta).
Hallazgos testiculares – Aunque las incidencias globales de tumores de células intersticiales fueron comparables en los grupos de ratas macho (control con vehículo, 43/50; dosis baja,38/50; dosis alta, 41/49), los análisis ajustados a la supervivencia indicaron una mayor incidencia en el grupo de dosis alta en relación con los controles con vehículo. Este efecto aparente se debió principalmente a que los animales murieron entre las semanas 62 y 92, en las que la incidencia de tumores de células intersticiales fue de 13/13 para el grupo de dosis alta en comparación con 4/9 para los controles con vehículo. La incidencia de los tumores fue comparable durante los demás intervalos de tiempo. Es dudoso que este efecto marginal esté relacionado con el compuesto.
Sistema hematopoyético y glándula pituitaria – Se observaron disminuciones relacionadas con la dosis en las incidencias de leucemia de células mononucleares (control del vehículo,22/50; dosis baja, 18/50; dosis alta, 11/50) y adenoma o carcinoma de la glándula pituitaria (combinado) (control del vehículo, 24/49; dosis baja, 22/50; dosis alta, 12/45) en ratas macho. Sin embargo, estas diferencias se debieron principalmente a una menor supervivencia del grupo de dosis alta en relación con la de los controles con vehículo.
Sexo: macho/hembra Base del nivel de efecto: otros: no hay pruebas de carcinogenicidad de los xilenos (mezclados) para ratas F344/N macho o hembra a las que se les administró 250 o 500 mg/kg Observaciones sobre el resultado: otros: Tipo de efecto: carcinogenicidad (información migrada) Conclusiones: No hubo evidencia de carcinogenicidad relacionada con el tratamiento tras la administración por sonda de xilenos mixtos a ratas F344/N macho y hembra a dosis de 0, 250 o 500 mg/kg de peso corporal/día durante un máximo de 103 semanas. Resumen ejecutivo:

Se investigó la carcinogenicidad de los xilenos mixtos en ratas F344/N macho y hembra tras su administración oral (por sonda) a dosis de 0, 250 o 500 mg/kg de peso corporal/día durante 103 semanas. Se observó la supervivencia, los signos clínicos y el aumento de peso de los animales y se les realizó una necropsia completa con histopatología de los tejidos en el momento del sacrificio. No hubo evidencia de carcinogenicidad relacionada con el tratamiento en ninguno de los sexos bajo estas condiciones.