Agonistas Alfa2

Los agonistas Alfa2 como la xilacina y la medetomidina son agentes sedantes-hipnóticos que proporcionan sedación, relajación muscular y analgesia. La medetomidina es la mezcla racémica del enantiómero D activo (dexmedetomidina) y el enantiómero L inactivo. La medetomidina ya no se comercializa y ha sido sustituida por su isómero racémico dexmedetomidina (Dexdomitor®). Otros agonistas alfa2 incluyen la romifidina y la detomidina, que generalmente se reservan para su uso en bovinos y caballos.

Los agonistas alfa2 ejercen sus efectos clínicos al unirse a los receptores alfa2 presinápticos, lo que provoca una retroalimentación negativa y una reducción de la norepinefrina de las neuronas centrales y periféricas. Los receptores alfa2 localizados en la médula espinal dorsal modulan y retransmiten la transmisión del dolor (Pan et al., 2008). Los agonistas alfa2 se localizan en el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, el útero, los riñones y las plaquetas (Paddleford, 1999). Estos fármacos varían en su selectividad para los distintos receptores alfa. Un estudio de Virtanen et al. (1988) demostró que la selectividad α2/α1 era la siguiente: medetomidina (1620:1), detomidina (260:1), clonidina (220:1) y xilacina (160:1). Por lo tanto, la medetomidina es la más potente y requerirá una dosis menor para que tenga efecto que la clonidina o la xilacina. También habrá menos efectos α1 con los agentes α2 más selectivos. La activación de los adrenoreceptores α1 periféricos puede provocar vasoconstricción, salivación, piloerección y midriasis, mientras que la activación de los adrenoreceptores α1 centrales puede provocar un aumento de la actividad locomotora y de la excitación (Duteil et al., 1990).

Los agonistas alfa2 pueden utilizarse como agentes únicos para producir sedación y relajación muscular para facilitar la sujeción a corto plazo o pueden utilizarse para proporcionar sedación y analgesia para procedimientos de diagnóstico menores.

Además, los agonistas alfa2 se han utilizado como premedicantes para la anestesia, ya sea como agentes únicos o en combinación con opioides o tranquilizantes en animales sanos con una disfunción cardiovascular o respiratoria mínima (Ko et al., 1992). Cuando se administran con opioides, es habitual que se produzca una sedación profunda y una mejora de la analgesia. El riesgo de bradicardia aumenta con esta combinación debido a los efectos potenciados sobre el tono vagal secundarios a la sinergia de los receptores acoplados a la proteína G. En general, no se recomienda la administración de agentes anticolinérgicos para reducir la aparición de bradicardia, ya que se ha demostrado que causan disritmias (Short, 1991), hipertensión y aumentan la demanda de oxígeno y la carga de trabajo del miocardio (Monteiro et al., 2009). Si la bradicardia es grave y pone en riesgo al paciente, lo más apropiado sería revertir el agonista α2 con un antagonista de los adrenoreceptores α2 (Pypendop et al., 1998; Sinclair, 2003).

Los efectos sedantes, analgésicos y las propiedades de relajación muscular de los agonistas alfa2 los convierten en complementos útiles cuando se combinan con un antagonista del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) como la ketamina para producir inmovilización y anestesia quirúrgica a corto plazo (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). En conejos, la combinación de ketamina y medetomidina produjo una anestesia quirúrgica de duración media (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) demostraron que una dosis de medetomidina-ketamina de 0,25/15 mg/kg con isoflurano suplementario proporcionaba suficiente anestesia para la orquiectomía u ovariohisterectomía. La administración intramuscular se asoció con un inicio más rápido de la anestesia pero con un mayor nivel de incomodidad en el conejo que la administración subcutánea. Debido a la depresión respiratoria observada con esta combinación, los autores aconsejaron la intubación para poder suministrar oxígeno suplementario. La medetomidina se revirtió con atipamazol, pero hay que tener en cuenta que esto también revertirá las propiedades analgésicas. Hedenqvist et al. (2001) también demostraron que una dosis de medetomidina-ketamina de 0,25/15 mg/kg proporcionaría 15-30 minutos de anestesia quirúrgica. En contraste con los conejos, una dosis de medetomidina-cetamina de 0,5/40 mg/kg sólo proporcionó inmovilización en cobayas y no produjo una anestesia quirúrgica adecuada (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) compararon el nivel de anestesia proporcionado por la ketamina-xilazina (30/2,5 mg/kg IM, SC e IP), la medetomidina (0,5 mg/kg IM) y el pentobarbital (37 mg/kg IP) en cobayas. Se comprobó que la ketamina-xilazina producía una anestesia fiable para un procedimiento de 45 minutos, mientras que la medetomidina sola inducía sedación pero no anestesia. Henke et al. (2004) compararon varios regímenes anestésicos en chinchillas y demostraron que la ketamina-xilazina (40/2,0 mg/kg IM) producía el periodo más largo de anestesia quirúrgica, seguido de la medetomidina-ketamina (0,06/5,0 mg/kg IM) y, por último, el midazolam-medetomidina-fentanilo (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Sin embargo, el tiempo de recuperación fue más corto en los dos últimos grupos. La necesidad de mantenimiento de los agentes anestésicos inhalantes suele reducirse drásticamente cuando se utilizan junto con agonistas alfa2.

La yohimbina y el atipamazol son antagonistas alfa2 utilizados para revertir los efectos de la xilacina y la medetomidina o la dexmedetomidina respectivamente (Lipman et al., 1987). Un estudio de Virtanen et al. (1989) demostró una selectividad del receptor α2/α1 de 8526:1 para el atipamazol y de 40:1 para la yohimbina. Por lo tanto, el atipamazol es un antagonista del receptor α2 más potente que la yohimbina y es el antagonista preferido para la medetomidina y la dexmedetomidina. La administración de atipamazol o yohimbina por vía intravenosa puede inducir hipotensión y taquicardia (Maze et al., 1991), por lo que se recomienda la administración por vía intravenosa.

Los efectos secundarios de los agonistas alfa2 incluyen un aumento inicial de la resistencia vascular sistémica en los tejidos periféricos que conduce a una bradicardia refleja, seguida de una disminución del gasto cardíaco mediada centralmente y la consiguiente hipotensión. Debido a los posibles efectos adversos cardiovasculares, los agonistas alfa2 no deben utilizarse en animales con problemas hemodinámicos o cardíacos (Greene, 2002). Sin embargo, en ciertos modelos de insuficiencia cardíaca (por ejemplo, obstrucción del flujo de salida ventricular debido a una cardiomiopatía hipertrófica), la bradicardia y el aumento de la poscarga que se producen con el uso de agonistas alfa2 pueden ser beneficiosos para el animal (Lamont et al., 2002). La xilacina tiene efectos variables sobre el sistema respiratorio, mientras que la medetomidina se asocia con una importante depresión respiratoria cuando se utiliza en dosis más altas o junto con otros tranquilizantes, opioides o anestésicos (Paddleford, 1999). En consecuencia, se aconseja el uso de oxígeno suplementario con el uso de agonistas alfa2. Chang et al. (2009) demostraron que la dexmedetomidina produjo menos depresión ventilatoria en conejos cuando se combinó con sevoflurano que el propofol o el midzaolom, pero indujo más hipotensión y bradicardia. Henke et al. (2005) demostraron que en los conejos, la administración de medetomidina/ketamina produjo una hipertensión transitoria, pero la presión arterial media (PAM) disminuyó hasta los niveles preanestésicos. Esto fue significativamente mayor que la PAM del grupo de conejos con xilacina-cetamina.