Las células del conducto colector medular renal están fisiológicamente expuestas a concentraciones elevadas y variables de NaCl implicadas en el mecanismo de concentración urinaria. A pesar de este entorno adverso, las células renales activan mecanismos de protección y supervivencia. En este sentido, nuestro laboratorio demostró que la hiperosmolaridad aumentó la biosíntesis de lípidos para proteger la integridad de la membrana. También se sabe que se induce la transcripción de genes osmoprotectores como los transportadores de osmolitos orgánicos y de urea, COX2 y AQPs. Esta síntesis masiva de proteínas podría causar estrés en el retículo endoplásmico (RE) y desencadenar vías de señalización de respuesta a proteínas no plegadas (UPR), entre ellas la vía Ire1- XBP1. La forma activa de XBP-1 es un factor de transcripción que activa la expresión de genes lipogénicos que, a su vez, activan la biogénesis de la membrana y el alivio del estrés del RE. Así, podría existir una relación entre el metabolismo lipídico incrementado por la osmosis y la activación de la UPR. En el presente trabajo, exploramos esta posibilidad. Para ello, las células MDCK fueron sometidas a iso (298 mOsm/kg H2O) o hiperosmolaridad (512 mOsm/kg H2O) durante diferentes periodos de tiempo y posteriormente se estudió la síntesis de lípidos, la activación de la UPR y la relación entre ambos procesos. 24 y 48 h de tratamiento hipertónico aumentaron significativamente los niveles de fosfolípidos (PLs) y triglicéridos (TGs) marcados con 14C-glicerol. Dicho incremento fue consistente con el aumento de los niveles de ARNm de Lipin2, FAS, DGAT2 y SCD. Los marcadores de estrés del RE mRNA XBP1 y CHOP también aumentaron. El silenciamiento de XBP1 redujo los niveles de 1,2 DAG y TAG formados. Este hallazgo fue consistente con la disminución de los niveles de ARNm de Lipin2 y DGAT2. Curiosamente, ni la síntesis de PL ni los niveles de ARNm de las enzimas de la vía Kennedy se vieron afectados. También descubrimos que el silenciamiento de XBP1 provoca la regulación a la baja de SREBP (un factor de transcripción lipogénico maestro). Estos resultados evidencian claramente un papel importante de XBP1 en la regulación de la síntesis de lípidos en las células epiteliales renales y en la protección de las células contra el estrés osmótico.

Apoyo o información de financiación

FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.