Los estudios de unión sugirieron inicialmente que el agonista muscarínico, xanomelina, era un agonista selectivo del subtipo de receptor muscarínico M(1), y un nuevo tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, estudios funcionales posteriores in vitro e in vivo sugieren que este compuesto probablemente se describa mejor como un agonista selectivo de los receptores muscarínicos M(1)/M(4). Se ha afirmado que este perfil de selectividad de subtipo explica los limitados efectos secundarios colinomiméticos clásicos, especialmente gastrointestinales, observados con la xanomela en animales. Sin embargo, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con Alzheimer se han notificado muchos de estos efectos secundarios para la xanomelina y en la población de pacientes esto condujo a una tasa de interrupción de >50%. Está claro que los estudios preclínicos no han podido predecir este perfil adverso de la xanomelina, y esto sugiere que, o bien la xanomelina no es tan selectiva en cuanto a subtipos como se predijo en la investigación preclínica, o bien existen diferencias entre los seres humanos y los animales con respecto a los receptores muscarínicos. No obstante, en los pacientes de Alzheimer, la xanomelina mejora, de forma dependiente de la dosis, los aspectos de las alteraciones del comportamiento y la conducta social, incluyendo una reducción de las alucinaciones, la agitación, los delirios, los arrebatos vocales y la suspicacia. Los efectos sobre la cognición no son tan sólidos y se observan principalmente en las dosis más altas probadas. Estos efectos en pacientes con Alzheimer han impulsado la sugerencia de que los agonistas muscarínicos tienen potenciales efectos antipsicóticos. La presente revisión evalúa el perfil antipsicótico de la xanomelina en el marco de los limitados estudios clínicos con agentes colinérgicos en el hombre, y la investigación preclínica sobre la xanomelina utilizando varios modelos comúnmente utilizados para la evaluación de nuevos fármacos antipsicóticos. En general, la xanomelina tiene un perfil similar al de los antipsicóticos en varios modelos dopaminérgicos de psicosis y esto concuerda con las interacciones conocidas entre los sistemas colinérgicos y dopaminérgicos en el cerebro. Además, los datos actuales sugieren que las acciones de la xanomela en el subtipo de receptor muscarínico M(4) podrían mediar sus efectos antidopaminérgicos. Resultan especialmente intrigantes los estudios que demuestran que la xanomelina, incluso tras una administración aguda, inhibe selectivamente el disparo de las células dopaminérgicas mesolímbicas en relación con los cuerpos celulares dopaminérgicos que se proyectan al cuerpo estriado. Estos datos sugieren que la xanomelina tendría un inicio de acción más rápido en comparación con los antipsicóticos actuales y no induciría efectos secundarios extrapiramidales. Los datos preclínicos en su conjunto son prometedores para un perfil similar al de los antipsicóticos. Si en una nueva formulación (es decir, transdérmica) la xanomelina tiene menos efectos adversos, este fármaco podría ser valioso en el tratamiento de pacientes con psicosis.