Justo antes del estallido de la Guerra Hispanoamericana, Shafter era comandante del Departamento de California. Shafter era un candidato poco probable para el mando de la expedición a Cuba. Tenía 63 años, pesaba más de 300 libras y sufría de gota. Sin embargo, recibió un ascenso a General de División de Voluntarios y el mando del Quinto Cuerpo de Ejército reunido en Tampa, Florida. Una posible razón para que se le diera este mando fue su falta de ambiciones políticas.

Shafter parecía mantener un control muy flojo sobre la expedición a Cuba desde el principio, comenzando con un desembarco muy desorganizado en Daiquiri en la costa sur de Cuba. Prevalecía la confusión sobre las prioridades de desembarco y la cadena de mando. Cuando el general Sumner se negó a permitir que el Destacamento de Cañones Gatling del Ejército -que tenía prioridad- desembarcara del transporte Cherokee alegando que el teniente al mando del destacamento no tenía el rango necesario para hacer valer su prioridad, Shafter tuvo que intervenir personalmente, regresando al barco en una lancha de vapor para hacer valer su exigencia de que los cañones desembarcaran inmediatamente.

Durante el desembarco, Shafter envió a la División de Caballería del Quinto Cuerpo bajo el mando de Joseph Wheeler a reconocer el camino a Santiago de Cuba. En un completo (presunto, busque y lea los informes posteriores a la acción del Teniente Coronel Roosevelt y el Coronel Wood.) desprecio de las órdenes, Wheeler provocó un combate que se convirtió en la Batalla de Las Guasimas. Shafter aparentemente no se dio cuenta de que la batalla estaba en marcha ni le dijo nada a Wheeler al respecto después.

Finalmente se desarrolló un plan para el ataque a Santiago. Shafter enviaría su 1ª División (en ese momento, los números de brigada y división no eran únicos fuera de su formación matriz) para atacar El Caney mientras que su 2ª División y la División de Caballería atacarían las alturas al sur de El Caney conocidas como San Juan Hill. Originalmente, Shafter planeaba liderar sus fuerzas desde el frente, pero sufrió enormemente el calor tropical y fue confinado a su cuartel general lejos de la retaguardia y fuera de la vista de los combates. Al no poder ver la batalla de primera mano, nunca desarrolló una cadena de mando coherente. Los planes de batalla ofensivos de Shafter eran simplistas y extremadamente vagos. Parecía no ser consciente o no estar preocupado por el efecto de muerte masiva de la tecnología de las armas militares modernas que poseían los españoles. Además, sus esfuerzos de recopilación de información sobre la disposición de las tropas españolas y su equipamiento eran extremadamente escasos, aunque tenía varias fuentes a su disposición, incluyendo informes de reconocimiento de las fuerzas rebeldes cubanas, así como espionaje obtenido de los cubanos autóctonos.

Durante el apresurado ataque a los altos de El Caney y San Juan, las fuerzas norteamericanas, que habían abarrotado los caminos disponibles y no podían maniobrar, sufrieron grandes pérdidas por parte de las tropas españolas equipadas con modernos rifles de repetición de pólvora sin humo y artillería de carga de nalgas, mientras que los cañones de pólvora negra de corto alcance de las unidades de artillería norteamericanas no pudieron responder eficazmente. Se produjeron más bajas en el asalto real, que se caracterizó por una serie de avances valientes pero desorganizados y descoordinados. Tras sufrir unas 1.400 bajas, y con la ayuda de un único destacamento de cañones Gatling como apoyo de fuego, las tropas americanas asaltaron y ocuparon con éxito tanto El Caney como San Juan Heights.

La siguiente tarea para Shafter fue la inversión y el asedio de la ciudad de Santiago y su guarnición. Sin embargo, en el cuartel general de Shafter, en Sevilla, se iba conociendo la magnitud de las pérdidas americanas (su gota, su mal estado físico y su enorme volumen no le permitían ir al frente). Las bajas no sólo se comunicaban por medio de informes de mensajeros, sino también por medio de «carros de carne» que llevaban a los heridos y moribundos al hospital. Viendo la carnicería, Shafter empezó a vacilar en su determinación de derrotar a los españoles en Santiago. Sabía que la posición de sus tropas era tenue, pero de nuevo tenía poca información sobre las dificultades de los españoles dentro de la asediada Santiago. Shafter sentía que la Marina estaba haciendo poco para aliviar la presión sobre sus fuerzas. Los suministros no podían ser entregados en el frente, dejando a sus hombres en falta de necesidades, particularmente raciones de comida. El propio Shafter estaba enfermo y muy débil. Con este panorama, Shafter envió un dramático mensaje a Washington. Sugirió que el ejército debía renunciar a su ataque y a todas sus ganancias por el día, y retirarse a un terreno más seguro a unas cinco millas de distancia. Afortunadamente, cuando este mensaje llegó a Washington, Shafter cambió de opinión y, en su lugar, reanudó las operaciones de asedio tras exigir a los españoles que entregaran la ciudad y la guarnición de Santiago. Con la victoria de la Armada estadounidense en la Batalla de Santiago de Cuba, a cargo de los almirantes William T. Sampson y Winfield Scott Schley, el destino de la posición española en Santiago quedó sellado. Poco después, el comandante español rindió la ciudad.