Las infecciones parasitarias han sido notoriamente difíciles de tratar y, por ello, se han convertido en una amenaza para la salud pública en muchas partes del mundo. Una de estas infecciones, denominada enfermedad de Chagas, se limitaba originalmente a partes de América Latina y del Sur; sin embargo, los viajes por todo el mundo han propagado la enfermedad, que ahora es endémica en aproximadamente 20 países y está empezando a invadir las fronteras de los EE.UU. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que entre 10 y 13 millones de personas están infectadas crónicamente, alrededor de 90 millones de personas están expuestas al riesgo de la infección, y casi 21.000 personas mueren cada año como resultado, lo que hace que el tratamiento eficaz sea una necesidad.

Ahora, investigadores de la Unidad de Descubrimiento Computacional Avanzado de Fármacos del Instituto Tecnológico de Tokio y de la Escuela de Medicina Tropical y Salud Global de la Universidad de Nagasaki acaban de establecer un enfoque integrado multimodal para desarrollar posibles nuevas terapias contra el Chagas, combinando los principios del diseño de fármacos basado en estructuras 3D con métodos de ensayo in vitro y cristalografía de rayos X. Este enfoque reduce la gama de posibles candidatos a fármacos de forma más eficiente. Los resultados del nuevo estudio se publican hoy en Scientific Reports en un artículo titulado «In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease» (Estrategias in silico, in vitro, de cristalografía de rayos X e integradas para el descubrimiento de inhibidores de la espermidina sintasa para la enfermedad de Chagas).

La enfermedad de Chagas está causada por el parásito Trypanosoma cruzi y se transmite a los seres humanos a través de chinches triatominos chupadores de sangre que se conocen comúnmente como «chinches besuconas» o «chinches vampiro». Los tratamientos actuales para la enfermedad son muy eficaces en la primera fase (aguda) de la infección, pero tienen una eficacia significativamente menor en la fase posterior (crónica) de la enfermedad de Chagas. Además, estos fármacos, desarrollados en la década de 1960, se asocian a graves efectos adversos.

El insecto Triatominae, también conocido como chinche conenosa, chinche besucona, chinche asesina o chinche vampiro, es portador del parásito T. cruzi.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron el cribado virtual de TSUBAME en el Tokyo Tech, uno de los mejores superordenadores a gran escala del mundo. Seleccionaron su proteína objetivo, la espermidina sintasa de T. cruzi (SpdSyn), basándose en características estructurales y propiedades específicas que indican su importancia para la supervivencia en otra especie de Trypanosoma. Si la proteína es necesaria para la supervivencia de una especie, la inhibición de esa proteína podría ser un mecanismo de acción potencial para un fármaco con actividad contra el parásito que causa la enfermedad de Chagas.

«Para desarrollar un nuevo fármaco contra el Chagas, examinamos virtualmente 4,8 millones de pequeñas moléculas contra la espermidina sintasa (SpdSyn) como proteína diana utilizando nuestro superordenador ‘TSUBAME2.5’ y realizamos ensayos enzimáticos in vitro para determinar los valores de concentración inhibitoria media máxima», escribieron los autores. «Identificamos cuatro compuestos de éxito que inhiben la SpdSyn de T. cruzi (TcSpdSyn) mediante cribado in silico e in vitro. También determinamos la estructura del complejo TcSpdSyn-compuesto de éxito mediante cristalografía de rayos X, que muestra que el compuesto de éxito se une al sitio de unión a la putrescina e interactúa con Asp171 a través de un puente salino».

El equipo de investigación se centró en SpdSyn como proteína diana, como fuente del sistema web interno iNTRODB, que facilita la selección de proteínas diana de fármacos para enfermedades tropicales desatendidas, en particular para la tripanosomiasis. Este sistema proporciona información sobre las proteínas tripanosómicas con anotaciones útiles, incluida la estructura de la proteína del Banco de Datos de Proteínas (PDB) y los inhibidores de la proteína de ChEMBL.

Tras la selección, se identificaron posibles inhibidores de fármacos candidatos a través de una búsqueda de cribado conocida como simulación de acoplamiento (docking), un enfoque de diseño de fármacos basado en la estructura que utiliza simulaciones 3D para hacer coincidir computacionalmente los compuestos de fármacos con SpdSyn. El equipo identificó con éxito cuatro compuestos similares a fármacos que eran «coincidencias» virtuales, y luego evaluó su actividad de inhibición in vitro y comparó los resultados con los de un control positivo. Para comprobar la actividad y la unión potenciales, los investigadores emplearon la cristalografía de rayos X para confirmar estos cuatro compuestos en complejo con la estructura de la proteína. Mediante los análisis de interacción de cada compuesto, los investigadores descubrieron que los cuatro compuestos interactuaban con los sitios de unión propuestos a través del mismo aminoácido, Asp171. Además, la simulación molecular sugirió sitios de interacción adicionales para cada compuesto que no fueron predichos por la simulación de acoplamiento.

El equipo de investigación cree que los resultados del estudio son indicativos de la promesa que tiene la simulación de acoplamiento para la identificación de potenciales inhibidores de la proteína diana y terapias para la enfermedad de Chagas. Esperan demostrar la aplicabilidad general de su enfoque, abriendo las puertas al descubrimiento de tratamientos para otras enfermedades.

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