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La FID entiende los retos que se presentan cuando se enfrenta a un diagnóstico poco frecuente, como el Síndrome de WHIM. Desde la localización de médicos hasta la provisión de apoyo emocional, la FID ofrece programas, servicios y recursos para ayudarle a afrontar mejor su diagnóstico.

Definición del Síndrome WHIM

El Síndrome WHIM es una rara inmunodeficiencia congénita, caracterizada por Verrugas, Hipogammaglobulinemia, Infecciones y Mielocatexis, que forman el acrónimo de su nombre. Los individuos con el síndrome WHIM son más susceptibles a infecciones bacterianas potencialmente mortales. En menor medida, también están predispuestos a las infecciones víricas. Las personas afectadas son especialmente susceptibles al virus del papiloma humano (VPH), que puede causar verrugas en la piel y en los genitales y puede provocar cáncer. Los pacientes con el síndrome WHIM también tienen niveles extremadamente bajos de ciertos glóbulos blancos denominados neutrófilos, que desempeñan un papel en la ayuda al organismo para combatir las infecciones, especialmente las bacterianas y fúngicas.

Poblaciones afectadas

La mayoría de los individuos con el síndrome WHIM, de hecho, son diagnosticados erróneamente primero con inmunodeficiencia común variable (CVID), una forma más prevalente de inmunodeficiencia o un tipo más común de neutropenia. El síndrome WHIM es un trastorno extremadamente raro y se desconoce su prevalencia o incidencia exacta en la población general, aunque se ha estimado que es de aproximadamente 0,2 por millón de nacidos vivos. En la literatura médica se han descrito aproximadamente 60 casos. Puede afectar tanto a niños como a niñas en igual número y el inicio suele producirse en la infancia o en la niñez temprana.

Los síntomas del síndrome WHIM pueden variar mucho de una persona a otra. Algunos pueden tener sólo síntomas leves; otros pueden desarrollar complicaciones potencialmente mortales. Debido al escaso número de casos identificados, a la falta de grandes estudios clínicos y a la posibilidad de que otros genes influyan en el resultado de la enfermedad, los profesionales sanitarios no pueden elaborar un cuadro preciso de los síntomas asociados y del pronóstico.

Causas del síndrome de WHIM

La mutación que causa el síndrome de WHIM se hereda como un rasgo autosómico dominante, por lo que sólo es necesaria una única copia de un gen anormal para que aparezca la enfermedad. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado al hijo es del 50% en cada embarazo, independientemente del sexo del hijo resultante.

En la mayoría de los casos, el síndrome WHIM está causado por mutaciones en el gen que crea el receptor de quimioquinas CXCR4. Estas mutaciones se denominan mutaciones de ganancia de función, ya que conducen a un aumento de la actividad. La proteína CXCR4 regula el movimiento de los leucocitos, o glóbulos blancos. En el síndrome WHIM, el aumento de la actividad del receptor de quimioquinas CXCR4 impide la liberación de neutrófilos maduros de la médula ósea.

Algunos individuos con los síntomas característicos del síndrome WHIM no tienen una mutación detectable en el gen CXCR4, y su trastorno puede tener otras causas genéticas.

Presentación clínica del síndrome WHIM

Los individuos con antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes, neutropenia y verrugas recalcitrantes deben someterse a la prueba del síndrome WHIM. Otro hallazgo de laboratorio común es que tanto los neutrófilos como los linfocitos son bajos.

Generalmente, los síntomas aparecen por primera vez en la primera infancia, cuando la mayoría de los niños con síndrome WHIM experimentan infecciones bacterianas repetidas que pueden ser leves o graves, pero que suelen responder rápidamente a la terapia antibiótica. El número y la frecuencia de las infecciones pueden variar mucho de un niño a otro. Las infecciones más comunes son las infecciones recurrentes del oído medio (otitis media), la infección de la piel y del tejido subyacente (celulitis, impétigo, foliculitis y absceso), la neumonía bacteriana, la sinusitis, las infecciones dolorosas de las articulaciones (artritis séptica), las caries dentales y la infección de las encías (periodontitis). También se han notificado infecciones óseas (osteomielitis), infecciones del tracto urinario e infecciones de las membranas que cubren el cerebro (meningitis).

Las infecciones crónicas pueden provocar síntomas adicionales. Por ejemplo, algunas personas que experimentan infecciones de oído repetidas pueden sufrir pérdida de audición. Los episodios repetidos de neumonía pueden acabar provocando bronquiectasias, es decir, el ensanchamiento de los tubos de las vías respiratorias del pulmón. La bronquiectasia puede dar lugar a infecciones pulmonares repetidas y a complicaciones potencialmente graves.

Aunque la producción de neutrófilos se produce con normalidad en la médula ósea de los individuos con síndrome de WHIM, cuando estos glóbulos blancos alcanzan la madurez no se liberan al torrente sanguíneo sino que quedan atrapados en la médula ósea. Esta condición se denomina mielocatexis. Esto explica por qué los pacientes con el síndrome WHIM suelen tener neutropenia, caracterizada por niveles bajos de neutrófilos circulantes en la sangre aunque tengan un número normal de neutrófilos en la médula ósea.

La mayoría de los pacientes con el síndrome WHIM también tienen niveles bajos de otro tipo de glóbulos blancos conocidos como linfocitos B (también conocidos como células B), que producen anticuerpos en respuesta a las infecciones bacterianas o víricas. En consecuencia, los individuos afectados tienen niveles bajos de ciertos anticuerpos, una condición conocida como hipogammaglobulinemia. La falta de anticuerpos suficientes hace que los individuos sean susceptibles a la infección por tipos específicos de bacterias o, en menor medida, por ciertos virus. Algunos individuos afectados también pueden tener niveles bajos de otros glóbulos blancos, como los linfocitos T o las células asesinas naturales, o de todos los glóbulos blancos, una condición denominada panleucopenia o pancitopenia. No todos los pacientes presentan todas estas características.

Los pacientes con síndrome de WHIM pueden desarrollar verrugas debido a la infección por el VPH, un virus que sólo infecta a los humanos y que tiene más de 150 tipos relacionados. Las verrugas suelen desarrollarse durante la adolescencia, pero pueden verse en la primera infancia. Las verrugas pueden estar muy extendidas y afectar a las manos, los pies, la cara y el tronco, y suelen reaparecer a pesar del tratamiento. Pueden aparecer verrugas mucosas, orales y genitales, y se asocian a un mayor riesgo de cáncer. Las verrugas asociadas al VPH reaparecen con frecuencia después de la cirugía u otra terapia convencional. Se recomienda un control regular para detectar rápidamente y extirpar quirúrgicamente cualquier lesión del VPH que parezca premaligna o maligna.

Diagnóstico del síndrome WHIM

Un recuento sanguíneo completo mostrará niveles bajos de neutrófilos, o neutropenia, un grado variable de linfopenia, y niveles de hemoglobina y plaquetas normales o bajos. Las pruebas iniciales también pueden revelar hipogammaglobulinemia.

Si se sospecha que el síndrome WHIM se basa en las pruebas iniciales, puede realizarse la extracción quirúrgica y el examen microscópico del tejido de la médula ósea (biopsia de médula ósea). Si esta biopsia confirma la mielocatexis, esto sugiere fuertemente el síndrome WHIM.

Terapia para el síndrome WHIM

El tratamiento del síndrome WHIM puede incluir terapia de reemplazo de inmunoglobulina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), para reforzar la producción y maduración de neutrófilos y reducir la incidencia de infecciones.

El diagnóstico rápido y el tratamiento agresivo temprano de las infecciones son importantes para reducir la frecuencia de las infecciones bacterianas crónicas. No todos los pacientes requieren un tratamiento crónico.

El uso de la terapia de sustitución de inmunoglobulina ha tenido éxito en la reducción de las infecciones en pacientes con síndrome de WHIM. La terapia de inmunoglobulina, ya sea administrada por vía intravenosa (IVIG) o subcutánea (SCIG), puede tratar la hipogammaglobulinemia y ayudar a reducir la frecuencia de las infecciones bacterianas recurrentes.

La vacunación contra el VPH debe ser muy considerada en los pacientes con síndrome WHIM dada la seguridad establecida de la vacuna y la gravedad de las infecciones por VPH en estos pacientes. Puede ser necesaria la revacunación periódica, ya que los defectos inmunitarios subyacentes asociados al trastorno pueden disminuir la eficacia de dicha protección.

Terapias de investigación para el síndrome WHIM

Los trasplantes de médula ósea (TMO) en los que se utilizan células madre sanguíneas de otra persona (denominados donantes alogénicos) pueden ser eficaces, pero no existen estudios específicos para el síndrome WHIM. En un paciente se realizó un trasplante de células madre hematopoyéticas utilizando una donación de sangre de cordón umbilical compatible. El paciente tuvo una resolución completa de todos los síntomas clínicos sin necesidad de más terapia de inmunoglobulina o G-CSF.

Debido a que el síndrome WHIM está asociado con la hiperfunción del receptor de quimioquinas CXCR4, los investigadores han propuesto un tratamiento con medicamentos que inhiben la actividad de CXCR4. Un fármaco, el plerixafor, está actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en personas que se preparan para someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los estudios iniciales de plerixafor en pacientes con síndrome de WHIM muestran que ayuda a los neutrófilos y otros glóbulos blancos a pasar de la médula ósea al torrente sanguíneo. Se necesitan más investigaciones para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo del fármaco para el tratamiento de individuos con síndrome WHIM.

Referencias y recursos

1. Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras. Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras: WHIM Syndrome. Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Consultado el 26 de marzo de 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Parámetro de práctica para el diagnóstico y manejo de la inmunodeficiencia primaria. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. Síndrome WHIM. Organización Nacional de Trastornos Raros. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publicado en 2016. Consultado el 26 de marzo de 2017.