La importancia de la bomba ATP6V0A2Editar

Las ATPasas vacuolares (V-ATPasa) regulan el pH de los compartimentos subcelulares que se encuentran dentro del sistema de membranas endosomales. Las V-ATPasas son complejos multiproteicos compuestos por dos dominios funcionales, un dominio V0 y un dominio V1. El dominio V1 cataliza la hidrólisis de ATP para impulsar el bombeo de protones a través del canal V0, que atraviesa la bicapa lipídica de los compartimentos endosomales. Las ATPasas vacuolares también se localizan en la membrana plasmática tanto de las células renales como de los osteoclastos. En los osteoclastos, las V-ATPasas son necesarias para bombear protones a la superficie del hueso. Los protones se utilizan entonces para la resorción ósea. En las células renales, las V-ATPasas se utilizan para bombear protones a la orina. Esto facilita la reabsorción de bicarbonato en la sangre. El gen ATP6V0A2 codifica la isoforma a2 de la subunidad a (presente en el dominio V0). La subunidad a2 ancla la V-ATPasa a la membrana, y también está directamente implicada en el transporte de protones. La ATP6V0A2 está codificada por el gen ATP6V0A2. La bomba ATP6V0A2 se encuentra en prácticamente todas las células y se cree que desempeña un papel importante en el proceso de fusión vesicular en la vía secretora, incluyendo la secreción de componentes de la matriz extracelular.

La función del aparato de Golgi en la maduración de proteínasEditar

La estructura subcelular más importante en el contexto del síndrome de la piel arrugada (WSS), es el aparato de Golgi. El aparato de Golgi es una parte importante del sistema de endomembranas porque procesa las proteínas y los lípidos antes de su entrega a la membrana plasmática y/o su secreción al medio extracelular. El Golgi está organizado en una serie polarizada de pilas unidas a la membrana, denominadas cisternas, a través de las cuales las proteínas se desplazan en secuencia una vez que abandonan el retículo endoplásmico (RE), donde se sintetizan las proteínas y los lípidos. Las proteínas destinadas a la secreción o a la entrega a la membrana plasmática llegan primero al cis-Golgi, antes de pasar por el Golgi medio y el trans-Golgi. En el Golgi, las proteínas sufren amplias modificaciones postraduccionales (PTM). En el contexto del WSS, los eventos PTM más significativos son la glicosilación de las proteínas que componen la matriz extracelular (ECM) de las células epidérmicas. Los dos tipos de eventos de glicosilación en el Golgi son la glicosilación ligada al N y la glicosilación ligada al O. La glicosilación de las proteínas destinadas a la secreción se produce mediante el movimiento de avance de las proteínas a través del aparato de Golgi. Las proteínas destinadas a la secreción son entonces transportadas a la membrana plasmática en vesículas secretoras. El transporte retrógrado (hacia atrás) en el aparato de Golgi también es importante. Para mantener las enzimas responsables de la glicosilación de las proteínas en las regiones correctas del Golgi, debe haber un transporte retrógrado de estas enzimas de vuelta al aparato de Golgi. Además, el transporte retrógrado cumple una función de control de calidad, ya que devuelve las proteínas mal plegadas al RE o las retiene dentro del propio Golgi hasta que se complete el plegamiento y la maduración adecuados de las proteínas. La actividad de las enzimas modificadoras de proteínas, como las glicosiltransferasas y las glicosidasas, depende del pH lumen del aparato de Golgi. El pH cisternal se vuelve cada vez más ácido (pH más bajo) con la progresión de las regiones cis- a trans- del Golgi. La interrupción de la disminución del pH puede tener efectos significativos en la eficiencia y la secuencia de los eventos de glicosilación. El mantenimiento del gradiente de pH a través del Golgi es fundamental para la correcta modificación postraduccional de las proteínas antes de su secreción. El transporte retrógrado y la regulación del pH son, por tanto, vitales para el correcto funcionamiento del aparato de Golgi.

Causas genéticas del WSSEditar

Los pacientes con mutaciones con sentido erróneo y/o sin sentido del gen ATP6V0A2 han demostrado expresar fenotípicamente el síndrome de la piel arrugada (WSS) o la cutis laxa autosómica recesiva tipo II (ARCL II) (otro trastorno de la cutis laxa). Algunos consideran que el WSS es una variante más leve del ARCL II, pero todavía no se conocen las causas genéticas del WSS. Un gran número de pacientes con WSS y ARCL II muestran una pérdida de función en la subunidad a2. Estas mutaciones en ATP6V0A2 se asocian a una biosíntesis defectuosa de glicanos y a una estructura defectuosa del aparato de Golgi. Sin embargo, el mecanismo exacto de cómo las mutaciones en el gen ATP6V0A2 conducen a estos efectos no está claro.

Funcionamiento aberrante del Golgi y síntomas clínicos del WSSEditar

El WSS se caracteriza por defectos en el sistema de fibras elásticas que comprende la matriz extracelular de las células epidérmicas. El sistema de fibras elásticas de la piel está formado por elastina (que normalmente no está glicosilada) y proteínas glicosiladas (fibulina, fibronectina y colágeno). Se especula que la glicosilación anormal y/o la secreción alterada de proteínas causada por la disfunción de la ATP6V0A2 conducen al WSS. La bomba ATP6V0A2 se expresa en gran medida en el aparato de Golgi. La ATP6V0A2 se encuentra principalmente en el Golgi medio y en el trans-Golgi. La ATP6V0A2 acidifica el Golgi medio y el trans-Golgi para que sus enzimas residentes (por ejemplo, las glicosidasas y las glicosiltransferasas) funcionen correctamente. Por lo tanto, las mutaciones en el gen ATP6V0A2 reducen la capacidad de ATP6V0A2 para producir el gradiente de pH necesario para estas enzimas de glicosilación, lo que resulta en una glicosilación anormal ligada a N y O. Dado que las propiedades físicas de la piel dependen en gran medida de las proteínas estructurales del sistema de fibras elásticas de las células epidérmicas, una glicosilación anormal puede provocar defectos estructurales en las fibras elásticas y, por tanto, dar lugar a la piel inelástica que se observa en el WSS. Los pacientes con WSS también pueden tener una secreción defectuosa de otro componente de la ECM de la piel llamado tropoelastina. El proceso de secreción de tropoelastina de la célula depende del pH ácido de las vesículas. Se cree que el aumento de los niveles de pH (menor acidez) conduce a la agregación prematura (coacervación) de la tropoelastina dentro de la vesícula. Se cree que el proceso de coacervación es esencial para el correcto ensamblaje de la elastina en la MEC. La coacervación debe producirse fuera de la célula dentro de la MEC (la MEC tiene un entorno más alcalino que la vesícula) para el correcto ensamblaje de las fibras elásticas. Sin embargo, las bombas ATP6V0A2 defectuosas en la vesícula aumentan el pH lumenal de la vesícula, lo que conduce a una coacervación prematura y a un ensamblaje defectuoso de las fibras elásticas. El ensamblaje y la glicosilación anormales de las proteínas utilizadas para fabricar fibras elásticas explican los fenotipos del tejido conectivo asociados a ARCL2 y WSS, pero no explican los trastornos del neurodesarrollo ni los defectos de crecimiento de estos pacientes (18). La elastina no es necesaria para el crecimiento del cerebro o de los huesos. Sin embargo, se cree que la secreción anormal/deteriorada de las proteínas ECM específicas del cerebro y de los huesos, causada por la desregulación de la acidificación de Golgi, es lo que conduce a los defectos neurales y esqueléticos en ARCL2.