Discusión

Este caso único presenta pasos importantes para determinar la etiología de la disfunción sexual de esta paciente (disminución de la actividad orgásmica y posterior anorgasmia) en el contexto de múltiples diagnósticos psiquiátricos, comorbilidades médicas e intervenciones psicotrópicas.3 Al abordar cada paso con la adición de una línea de tiempo que describa el desarrollo y/o la mejora de la disfunción sexual, la probabilidad de anorgasmia inducida por alprazolam podría puntuarse como dudosa, posible, probable o definitiva mediante la Escala Naranjo de efectos adversos de los medicamentos.15

En primer lugar, cada uno de los diagnósticos psiquiátricos de los pacientes se asoció con disfunciones sexuales: trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad social, trastorno de pánico y trastorno por déficit de atención con hiperactividad.1,16-20 Cabe destacar que los resultados notificados pueden haberse visto influidos por el tratamiento concurrente con farmacoterapias y/o comorbilidades asociadas. En segundo lugar, tanto la ERGE como la obesidad se asocian a un aumento de la disfunción sexual.1,21,22 En tercer lugar, el escitalopram, la gabapentina, la nortriptilina y el alprazolam se han asociado a un aumento de la disfunción sexual.6,8,11,12,23-25 Por lo tanto, múltiples factores (comorbilidades psiquiátricas/médicas y diversos psicotrópicos), individualmente y/o en diversas combinaciones, pueden ser la base etiológica de una o más disfunciones sexuales. Cuarto, el paciente describió una función sexual normal con diagnósticos médicos y psiquiátricos estables y psicotrópicos de base. Quinto, al considerar el inicio de la disminución de la actividad orgásmica y la anorgasmia, sólo se habían producido dos acontecimientos: un aumento de la ansiedad que había necesitado, y respondía, a un aumento del alprazolam. En sexto lugar, la relativa falta de adherencia de la paciente al alprazolam durante los fines de semana dio lugar a un diseño de encendido/apagado/encendido/apagado en comparación con el régimen estándar de los días de la semana, con una disfunción sexual (retraso en la actividad orgásmica o anorgasmia) que reflejaba la dosis diaria total de alprazolam que se repitió durante un período de 10 semanas. En séptimo lugar, la experimentación posterior de la paciente con la dosificación matutina de los días de la semana solamente, en contraposición a la dosificación matutina/mediodía/noche, con un efecto disminuido sobre la presunta disfunción sexual inducida por el alprazolam, sugirió un efecto de concentración.26,27 Sobre la base de este análisis escalonado, la anorgasmia inducida por el alprazolam fue calificada como probable por la Escala de Naranjo.15

La anorgasmia inducida por el alprazolam no tiene un mecanismo de acción bien definido en los seres humanos. Las posibles etiologías indirectas y directas incluyen, entre otras, las interacciones farmacocinéticas entre medicamentos, el sinergismo farmacodinámico de los medicamentos/psicotrópicos prescritos sobre las disfunciones sexuales y los efectos del alprazolam sobre los neurotransmisores. En el primer caso, el alprazolam es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y no es un inhibidor/inductor de otras isoenzimas del citocromo; como tal, no se espera que la presencia de alprazolam en diferentes dosis cambie las concentraciones de otros medicamentos prescritos que también podrían causar disfunciones sexuales. En este caso, sólo el escitalopram era un inhibidor (débil) del CYP3A; se ha sugerido que a la dosis terapéutica no debería haber ningún efecto clínicamente significativo sobre el alprazolam.28 En el segundo caso, el sinergismo farmacodinámico podría considerarse un posible factor en la presentación actual y en otras similares – pero la determinación de tal requeriría la retirada de la medicación, que en este caso no era clínicamente factible ni estaba justificada a la luz de la anorgasmia inducida por el alprazolam dependiente de la dosis que se resolvió con la reducción de la dosis. En tercer lugar, el alprazolam, al igual que otras benzodiacepinas, es un modulador alostérico positivo del receptor del ácido gamma-amino butírico (GABA)-A.29,30 El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central, con altas concentraciones en la corteza y el sistema límbico.30 Los estudios en animales con agonistas del GABA, inhibidores metabólicos, antagonistas e inhibidores de la síntesis confirman la importancia del GABA en el funcionamiento sexual: el aumento de la actividad del GABA se asocia con la disminución de los comportamientos sexuales, mientras que la disminución de la actividad del GABA se asocia con el aumento del funcionamiento sexual.31,32 Hipotéticamente, la anorgasmia podría ser secundaria a la inhibición de la dopamina por el GABA, con el consiguiente aumento de los niveles de prolactina.33,34

Los puntos fuertes de este informe de caso incluyen que: (a) la relativa falta de adherencia de la paciente al alprazolam con un diseño on/off/on/off reveló una correlación directa entre la dosis diaria total de alprazolam y la anorgasmia; (b) excluyendo el reciente aumento de la ansiedad y el aumento de alprazolam asociado, la paciente había estado estable durante >6 meses sin otros cambios documentados en los psicotrópicos; (c) aunque los pacientes suelen ser reacios a revelar los síntomas de disfunción sexual, este paciente identificó inmediatamente la anorgasmia como un problema importante del tratamiento, ya que afectaba negativamente a su CdV; y (d) el clínico incluyó tanto preguntas sobre la disfunción sexual como una revisión de los efectos adversos de los psicotrópicos, incluyendo la disfunción sexual, en cada sesión.

Las limitaciones de este informe de caso incluyen que: (a) como informe de un solo caso (N = 1), los hallazgos no se pueden generalizar; (b) como no se obtuvieron niveles de alprazolam en sangre, no se pudo informar de los efectos dependientes de la concentración del alprazolam; (c) el aumento de la ansiedad del paciente podría ser un factor de confusión, ya que la ansiedad se asocia con una disminución del funcionamiento sexual; sin embargo, no se utilizaron escalas de calificación (p. ej. Sin embargo, no se utilizaron escalas de calificación (por ejemplo, la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) o la Escala de Calificación de la Ansiedad de Hamilton (HAM-A)) que pudieran ayudar a dilucidar esta cuestión; (d) no se obtuvieron recuentos de píldoras, lo que podría haber sugerido cualquier incumplimiento psicotrópico adicional que pudiera afectar a la disfunción sexual informada; (e) no se utilizó ninguna escala psicométrica de funcionamiento sexual (por ejemplo, ASEX); y (f) no se obtuvieron niveles hormonales. Finalmente, por razones éticas, no se pudo solicitar al paciente que repitiera la no adherencia relativa con más pruebas para verificar los hallazgos actuales.

Las potenciales implicaciones clínicas de este informe pueden apreciarse mejor en el contexto de la prevalencia de los trastornos de ansiedad y los patrones de prescripción de alprazolam. Específicamente, el estudio National Comorbidity Survey Replication (NCS-R),35 que utiliza la determinación retrospectiva, informó que los trastornos de ansiedad tienen una prevalencia de por vida del 28,8%, mientras que el estudio Dunedin,36 que utiliza la determinación prospectiva en contraposición a la determinación retrospectiva en el estudio NCS-R, observó una prevalencia de trastornos de ansiedad de por vida del 49,5% a la edad de 32 años. El alprazolam es la benzodiacepina más prescrita y el tercer psicotrópico más recetado en los EE.UU. (5,29 millones de personas y aproximadamente 25,7 millones de recetas en 2013).37 Dado que las disfunciones sexuales no suelen ser voluntarias por parte de los pacientes ni consultadas por los médicos, la disfunción sexual inducida por el alprazolam puede ser un problema muy importante que afecta a la calidad de vida y que sigue siendo infravalorado e inadecuadamente abordado por los profesionales sanitarios. Para abordar este problema, se necesitan estudios a gran escala, así como historias sexuales rutinarias, y una mayor educación para los médicos y los pacientes.