De media, los hombres mueren antes que las mujeres (1). Aunque las diferencias en los factores ambientales, de estilo de vida y de exposición explican sin duda parte de la mortalidad más temprana de los hombres, recientes investigaciones genómicas basadas en la población sugieren que las mutaciones somáticas también podrían influir en esta menor esperanza de vida general de los hombres. En particular, un conjunto creciente de pruebas sugiere que la pérdida somática del cromosoma Y determinante del sexo, denominada pérdida mosaica del Y (LOY), podría ser un importante biomarcador de las elevadas tasas de mortalidad entre los hombres, tal vez de forma indirecta o a través de eventos en el propio cromosoma Y (2,3). La LOY es la alteración del número de copias más común en los leucocitos masculinos y se caracteriza por una mezcla en mosaico de células normales con una copia del cromosoma Y y células mutantes con pérdida de todo el cromosoma Y (4). La detección de LOY en los leucocitos periféricos se ha asociado en los primeros estudios con neoplasias hematológicas (5,6), así como con trastornos no hematológicos, incluidos los tumores sólidos, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares (2,7-11). Sin embargo, se necesitan más estudios de mayor envergadura para confirmar estos informes.

Aunque muchos estudios observacionales sugieren una conexión entre el LOY y el cáncer, así como otras enfermedades crónicas, se sabe poco sobre los mecanismos biológicos en los que la pérdida del cromosoma Y en los leucocitos u otros tejidos podría conferir un riesgo elevado de enfermedad. El cromosoma Y se ha caracterizado como un páramo genético con muchos elementos altamente repetitivos que se erosionan lentamente a lo largo del tiempo evolutivo (12). En relación con el cromosoma X y otros autosomas, el cromosoma Y tiene un bajo censo de genes, y la mayoría de ellos se han relacionado directamente con el desarrollo sexual o la espermatogénesis. Determinar con exactitud qué genes del cromosoma Y, cuando se eliminan, podrían tener importancia para el riesgo de cáncer ha surgido como un área activa de investigación científica. En este número de la revista, Cáceres et al. (13) tratan de arrojar luz sobre esta laguna de conocimiento investigando la regulación a la baja de la expresión del gen del cromosoma Y como posible predictor del riesgo de cáncer y como posible mediador de la relación entre LOY y el riesgo de cáncer.

Cáceres et al. (13) llevaron a cabo una investigación integrada que incluyó a 371 hombres en 47 tejidos a partir de datos de expresión génica genotipo-tejido, 12 estudios sobre el cáncer con expresión de tumores y tejidos normales de The Cancer Genome Atlas (TCGA), y estudios adicionales independientes en un esfuerzo por explicar los efectos biológicos de la expresión génica reducida del cromosoma Y en una variedad de tejidos tumorales y normales. Construyeron un enfoque novedoso para definir y detectar lo que han denominado regulación a la baja «extrema» de la expresión génica del cromosoma Y (EDY) utilizando datos transcriptómicos de secuenciación de ARN o microarrays de expresión. En concreto, los autores definieron la EDY como una regulación a la baja general y sustancial de los transcritos de los genes del cromosoma Y en relación con los genes autosómicos. Identificaron un efecto entre tejidos en el que los hombres con EDY en un solo tejido eran más propensos a tener EDY en otro. Un análisis en tejidos tumorales y normales de 12 sitios de cáncer del TCGA identificó una asociación entre EDY y cáncer tanto en general como en los estratos de edad. Análisis adicionales sugieren una asociación más fuerte entre EDY y cáncer que entre LOY y cáncer, con EDY mediando un estimado del 49% de la asociación ajustada por edad entre LOY y el estado del cáncer. Hubo una alta concordancia entre EDY y LOY tanto en el tejido normal como en el tumoral en todos los estudios de cáncer (media = 87%); sin embargo, la correlación imperfecta sugiere que los correlatos biológicos independientes de LOY, como el número de copias de EGFR y la metilación a través de Y, podrían influir en EDY. Se encontró que EDY era más común que LOY en el tejido no enfermo de expresión de genotipo-tejido, lo que sugiere que la medición de EDY podría tener utilidad en los análisis de asociación de la enfermedad independientemente de LOY. Asimismo, en el TCGA, EDY mostró asociaciones más fuertes con el cáncer que LOY en tres enfoques diferentes, a saber, meta-análisis de cánceres cruzados, análisis de redes bayesianas y análisis de mediación. Dado que EDY explica más de la variabilidad del cáncer que LOY, podría existir una relación funcional en la que LOY precede a EDY, y por lo tanto EDY podría servir potencialmente como un intermediario funcional y medible de la relación entre LOY y el cáncer. Mientras que se observó una asociación entre LOY y la edad, no se observó ninguna asociación entre EDY y la edad.

Los análisis de transcripción de las muestras de tumores del TCGA identificaron genes, como DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY y ZFY, que estaban estadísticamente regulados a la baja de forma significativa en todos los sitios de cáncer y explicaban el 89% de la variabilidad de EDY. Estos genes son interesantes desde la perspectiva del cáncer porque tienen papeles funcionales en la regulación del ciclo celular y tienen homólogos del cromosoma X que escapan a la inactivación del X. Estos homólogos del cromosoma X han sido implicados en la pérdida de función masculina en varios cánceres, sugiriendo un potencial papel supresor de tumores de estos genes cuando los niveles de transcripción se agotan.

Cáceres et al. (13) proporcionan una visión preliminar de EDY como posible mediador de la relación entre LOY y el riesgo de cáncer y destaca los genes cromosómicos Y relevantes que podrían ser de importancia clave para el riesgo de cáncer. La futura investigación funcional in vitro e in vivo de estos genes será decisiva para comprender mejor los posibles papeles etiológicos en el inicio del cáncer. Además, se necesitan estudios de seguimiento cuidadosamente diseñados para asegurar una relación funcional directa entre el EDY y el cáncer, en lugar de que la asociación observada sea impulsada por los efectos de confusión de las exposiciones ambientales (por ejemplo, el tabaquismo) o las variantes de susceptibilidad de la línea germinal que son factores de riesgo tanto para el EDY como para el cáncer.

El EDY es uno de los muchos mecanismos biológicos potenciales que podrían explicar funcionalmente las asociaciones observadas entre el LOY mosaico y el cáncer. Las pruebas de los estudios de asociación de todo el genoma sugieren que el LOY en mosaico sirve como sustituto correlacionado de una capacidad de reparación de daños en el ADN heredada deficiente y un control reducido del punto de control del ciclo celular que podría dar lugar a un riesgo elevado de cáncer (7,14). Además, LOY podría ser un marcador de disfunción inmunitaria, de modo que los individuos con una vigilancia inmunitaria deficiente podrían tener un mayor riesgo de cáncer (4). A la luz de estas posibilidades, Cáceres et al. (13) presentan pruebas sólidas de que el EDY es una nueva e interesante vía de investigación para el cáncer y sugieren que la medición del EDY podría tener una utilidad añadida en la determinación del riesgo de cáncer respecto a las medidas de LOY basadas en el ADN.