Neuroblastoma

Antecedentes

El neuroblastoma (NBL) es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia . El NBL surge de las células primordiales de la cresta neural que forman el sistema nervioso simpático, produciéndose en cualquier parte de la cadena del sistema nervioso simpático . Al microscopio, son células pequeñas, redondas y azules que se agrupan en rosetas. En la evaluación histológica general, comparten características celulares similares a las de otros tumores pediátricos relativamente comunes, como el sarcoma de Ewing, los tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), la leucemia, el linfoma y el rabdomiosarcoma.

Típicamente, los LNB se producen en la primera infancia y hasta el 90% se diagnostican a los 6 años de edad. La incidencia es ligeramente superior en los caucásicos. La heterogeneidad del tumor y sus características biológicas hacen que el pronóstico sea muy variable a diferentes edades. Algunos se comportan de forma agresiva mientras que otros, normalmente en la infancia, pueden remitir espontáneamente. Esta variabilidad hace que las tasas de supervivencia también sean diferentes. Los tumores de riesgo bajo e intermedio suelen tener un pronóstico razonablemente bueno (90% de supervivencia aproximadamente), mientras que los de alto riesgo son mucho menos favorables (40-50% de supervivencia) . En 2002, aproximadamente el 15% de las muertes por cáncer infantil se debieron a NBL.

Asociaciones y factores de riesgo

La gran mayoría de los casos son esporádicos. Aproximadamente el 1% son familiares, mostrando un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta . Hay un gran número de condiciones que se han asociado con el NBL; la neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Beckwith-Weidemann, la enfermedad de Hirschsprung y el síndrome de DiGeorge están todos descritos en la literatura.

Los NBL tienen un pronóstico variable; se sabe que el estadio del tumor, la edad del paciente, los oncogenes del tumor y el contenido del ADN están implicados. El oncogén MYCN es el responsable de proporcionar el código utilizado por las proteínas en el desarrollo de los tejidos. Si éste muta, lo que puede ser señalado por una amplificación anormal, pueden desarrollarse células cancerosas y la masa resultante es más resistente al tratamiento, por lo que tiene un resultado más desfavorable . Esta característica negativa incluye ocasionalmente a aquellos niños que, por lo demás, tienen características favorables de presentación del tumor, por ejemplo, la enfermedad 4S/MS y la edad temprana . Los tumores con amplificación de MYCN, ya sean localizados o metastásicos, se clasifican como tumores de alto riesgo tanto en los estudios del Grupo de Oncología Infantil de Norteamérica (COG) como en los de Europa (SIOPEN). El NBL con ADN de estructura hiperdiploide parece ser menos agresivo. Se cree que esto es secundario a una reducción de la mitosis.

Otros marcadores que pueden afectar al tratamiento son los cromosomas y los receptores nerviosos. Las alteraciones en dos cromosomas, a saber, una deleción en el brazo corto del cromosoma 1 (1p) que se observa en alrededor de una cuarta parte de los NBL, y la deleción del cromosoma 11q tienen un peor pronóstico . Aunque la deleción de 1p está asociada a la amplificación de MCYN, la de 11q no está correlacionada y parece tener factores pronósticos negativos independientes. El TrkA es un receptor de neurotrofinas que, de hecho, puede estar asociado a un mejor pronóstico.

Características clínicas

Las características de presentación son diversas y dependen en gran medida de la localización anatómica del tumor. Lo más frecuente es que los NBL se localicen dentro de la glándula suprarrenal, pero pueden encontrarse en los ganglios simpáticos del retroperitoneo, el mediastino posterior, el cuello o la pelvis . El órgano de Zuckerkandl es una masa de tejido de la cresta neural adyacente a la aorta abdominal media y distal y es otro lugar reconocido de la enfermedad.

Las masas abdominales suelen causar dolor debido a su efecto de masa, así como distensión abdominal . A menudo crecen hasta un gran tamaño antes de causar problemas, por lo que una masa palpable en la presentación es común. Las masas abdominales también pueden comprimir los vasos renales, lo que hace que la hipertensión sea una característica de presentación. El NBL torácico puede presentarse con compromiso de las vías respiratorias, escoliosis o como un hallazgo incidental en la radiografía de tórax. La biología del NBL torácico tiende a ser menos agresiva que la de la enfermedad abdominal y, por tanto, el pronóstico suele ser más favorable.

Los síndromes paraneoplásicos pueden estar asociados a la enfermedad no metastásica. Uno de estos síndromes es la opsomioclonía, que complica el 2-4% de las presentaciones . El otro es la producción excesiva de péptido intestinal vasoactivo (VIP) que da lugar a diarrea acuosa y retraso en el desarrollo. Además de la enfermedad local, la enfermedad metastásica complica el 50% de las presentaciones. Las localizaciones habituales de las metástasis son el hígado, los ganglios linfáticos y la médula ósea. Los NBL pueden hacer metástasis en la base del cráneo y en el suelo de la órbita, lo que da lugar a equimosis periorbitales y a un aspecto denominado «ojo de mapache».

Diagnóstico

Las radiografías no son específicas para los NBL y son poco útiles en la vía de diagnóstico. Los tumores de tórax y cuello pueden detectarse incidentalmente en radiografías realizadas por otros motivos . Entre las características que sugieren una enfermedad torácica se encuentran las anomalías de las siluetas normales que suelen verse en las radiografías de tórax. Las líneas paraespinales derecha e izquierda son el lugar donde el pulmón o la pleura interactúan con los tejidos blandos del mediastino. En los niños, las líneas paraespinales se observan con menos frecuencia que en los adultos debido a que hay menos grasa mediastínica y no hay ectasia aórtica. El engrosamiento y la irregularidad de estas líneas, en particular la línea paraespinal derecha, que normalmente no se observa en los niños sanos, puede indicar la presencia de un aumento de las partes blandas del mediastino, lo que justifica una mayor investigación.

La ecografía (US) es a menudo la primera línea de investigación en pediatría, particularmente para aquellos que presentan una masa abdominal. Los NBL aparecen como masas sólidas y heterogéneas con calcificación, pero rara vez son quísticas en la ecografía. Para la planificación quirúrgica y la estratificación del riesgo, se necesitan imágenes transversales más detalladas.

La RM debería ser ahora la modalidad de imagen fundamental para todos los tumores primarios de NBL, ya sea en el cuello, el tórax, el abdomen o la pelvis. La RM puede evaluar fácilmente la extensión de la enfermedad, siendo superior a la TC en la evaluación de la enfermedad medular metastásica, la invasión de la pared torácica y la afectación del canal espinal. En nuestra opinión, lo ideal es que la TC se reserve para la planificación quirúrgica preoperatoria, especialmente si existe una preferencia quirúrgica por la TC, cuando las imágenes con contraste pueden delinear la vasculatura de forma óptima. Con la fibrosis y la calcificación que se desarrollan después de la quimioterapia, el NBL se vuelve típicamente hipointenso en las imágenes T1W y T2W. La extensión total de la masa puede ser difícil de definir en una resonancia magnética preoperatoria y, por lo tanto, dificultar la planificación quirúrgica. En un estudio de TC posterior a la quimioterapia, las partes sólidas de la masa son más fáciles de definir que en la RM y la extensión de la calcificación, que aumenta después del tratamiento y que puede ser importante para que el cirujano la aprecie antes de la cirugía, es más fácil de caracterizar. Estas características son particularmente importantes cuando se sabe que la masa está rodeando los vasos principales. En los tumores suprarrenales más localizados o en otros tumores L1, se prefiere la RM preoperatoria a la TC, ya que no suele haber un encajonamiento vascular significativo. En la RM en el momento del diagnóstico, el tumor tiende a devolver una señal baja en las secuencias ponderadas en T1 con una señal alta en T2. También pueden detectarse áreas de calcificación y hemorragia, las primeras con menor fiabilidad. Puede observarse un realce variable del contraste, y los tumores más malignos muestran una difusión restringida en las imágenes ponderadas por difusión (DWI). En la TC, los NBL son masas heterogéneas y mal delimitadas. Pueden mostrar una extensión a través de la línea media y hacia las cavidades corporales adyacentes. Una de las características clave que los definen es la presencia de calcificación que se observa en el 80-90% de los estudios de TC. A pesar de su tamaño y de su naturaleza a veces agresiva, los LNB tienden a recubrir y desplazar estructuras más que a invadirlas. La invasión vascular no es una característica clásica demostrada en las imágenes transversales.

Los estudios de medicina nuclear se utilizan en la vía diagnóstica para detectar la enfermedad oculta y evaluar la propagación ósea a distancia. La gammagrafía con metayodobenzilguanidina (MIBG) es sensible y específica para el NBL porque, a pesar de ser captado por otros tumores neuroendocrinos, estos otros tumores son extremadamente raros en la población pediátrica joven. Más del 90% son sensibles a la MIBG, pero para aquellos tumores primarios que no son ávidos de MIBG, actualmente se recomienda la gammagrafía ósea con 99mTc-difosfonato para buscar la enfermedad ósea. La MIBG, en su forma más sencilla, proporciona información plana en 2D (gammagrafía). Sin embargo, puede adquirirse en formato 3D y las imágenes resultantes de la tomografía por emisión de positrones (SPET o SPECT) proporcionan información más detallada. La fusión de estas imágenes 3D con la TC puede permitir la diferenciación de los tejidos. Actualmente se están realizando estudios que comparan otras técnicas de imagen funcional. La FDG, fluorodeoxiglucosa, es un análogo de la glucosa que es un emisor de positrones. El grado de metabolismo de la glucosa, y por tanto la captación de FDG, es mayor en tumores como el NBL. La FDG combinada con la TC, PET-TC, permite una localización más precisa de la enfermedad. A pesar de ello, puede existir el problema de los falsos positivos y los falsos negativos en zonas no tumorales . Los estudios que comparan la MIBG con la FDG-PET han demostrado que la primera puede ser sensible y específica en los estadios superiores de la enfermedad, mientras que la FDG-PET es útil en los estadios 1 y 2 de la enfermedad o en los tumores no ávidos de MIBG. Un compuesto emergente de PET/TC es el DOTATATO de Ga-68, que utiliza la expresión del receptor de somatostatina en los NBL, en particular el subtipo 2 . El galio-68 es un isótopo emisor de positrones producido por un generador que se combina con un quelante, DOT, y un péptido derivado del octreotide, TATE . El péptido se une a los receptores de somatostatina y puede, por tanto, utilizarse para el diagnóstico y el seguimiento . El DOTATATE no se limita necesariamente a su uso como agente de diagnóstico. Un estudio realizado por Gains et al. combinó el uso de DOTATATO Ga-68 para la evaluación y lo siguió con DOTATATO Lu-177 para la terapia molecular dirigida. Esto mostró resultados tempranos prometedores como agente factible en una cohorte selecta de pacientes.

La biopsia de médula ósea también es necesaria, junto con el diagnóstico por imagen, para confirmar la enfermedad ósea.

Estadificación

El Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS) se ha utilizado desde 1986 para estadificar el NBL , sin embargo, ha habido una variabilidad significativa a nivel mundial en la aplicación de este sistema, que en cierta medida depende del protocolo y la experiencia locales. Además, se trata de un sistema de estadificación posquirúrgico y, por tanto, depende de la experiencia del cirujano local. Recientemente se ha considerado que es necesario definir mejor la evaluación del riesgo antes de la cirugía, y ahora se confía más en las imágenes preoperatorias. Por ello, en 2004 se creó el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) para crear un sistema de estadificación más completo. El INRGSS tiene 4 estadios más sencillos de la enfermedad que se resumen en la Tabla 2 . El INRGSS no ha sido diseñado para sustituir al INSS y es probable que los centros utilicen ambos en el tratamiento de los pacientes con NBL. Lo que el INRGSS permite es la evaluación prequirúrgica de los tumores, a lo que contribuye de forma significativa la imagen. Para permitir una información coherente, el INRG ha identificado factores de riesgo definidos por la imagen (IDRF), que describen la relación entre el tumor y las estructuras vasculares, de las vías respiratorias principales o del sistema nervioso adyacentes, que idealmente no deberían lesionarse en la cirugía.

Factores de riesgo definidos por la imagen (IDRFs)

El número total de IDRFs se resume en la Tabla 3. Pueden simplificarse como encajonamiento vascular mayor, compresión de las vías respiratorias o infiltración del SNC. El encajonamiento vascular se define como un 50% o más de encajonamiento del vaso, con la excepción de la vasculatura renal, en la que cualquier tumor que colinde con los vasos renales se considera un FID.

Las pruebas preliminares sugieren que la ausencia de FID conduce a una resección más completa, mientras que la presencia de FID da lugar a una mayor morbilidad postoperatoria . Actualmente se desconoce si la presencia o ausencia de FDI afecta a la supervivencia global.

Manejo

El COG estratifica el riesgo como bajo, intermedio o alto basándose en factores pronósticos y en el sistema de estadificación del INSS. Los pacientes de bajo riesgo tienen una tasa de supervivencia a 5 años > del 95% con tasas de grupos de riesgo intermedio y alto del 90-95% y 40-50% respectivamente . Las estrategias de tratamiento incluyen una combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia, con terapia mieloablativa adicional y, más recientemente, también inmunoterapia para la enfermedad de alto riesgo. El enfoque clínico debe incluir un debate multidisciplinar tras una evaluación exhaustiva del riesgo. Los pacientes de bajo riesgo con masas tumorales locales deben ser resecados quirúrgicamente. Esto puede ocurrir después de la quimioterapia para tratar de reducir la masa, asegurando la resección completa. Los pacientes de riesgo intermedio reciben quimioterapia seguida de cirugía. A los pacientes de alto riesgo se les aplica un tratamiento de quimioterapia más intensivo, seguido de resección y quimioterapia mieloablativa. La radioterapia directa a la masa también se administra de forma rutinaria en los tumores de alto riesgo después de la quimioterapia.

Nefroblastoma (tumor de Wilms)

Antecedentes

El nefroblastoma se conoce más comúnmente como tumor de Wilms en honor al Dr. Max Wilms, el cirujano alemán que lo describió por primera vez en 1899. Es la neoplasia renal más frecuente en la infancia y representa, en general, el 6% de las neoplasias infantiles. Después de la hidronefrosis y el riñón displásico multiquístico, es la causa más común de una masa renal en un niño. Suele aparecer en la infancia, con un pico de incidencia entre los 3-4 años. Es un poco más frecuente en personas de ascendencia africana.

El tumor de Wilms es un tumor mesodérmico indiferenciado, que contiene una cantidad variable de elementos renales embrionarios (blastema, epitelio y estroma) . Actualmente existen dos tipos histopatológicos distintos en función del pronóstico: favorable (más del 90%) y desfavorable (6-10%). Las variantes anaplásicas y sarcomatosas son las histologías desfavorables asociadas a un peor pronóstico.

Asociaciones y factores de riesgo

La nefroblastomatosis, que consiste en tejido metanéfrico inmaduro (restos nefrogénicos), se considera un precursor del tumor de Wilms . Sin embargo, el riesgo exacto de desarrollo de un tumor de Wilms en un contexto de nefroblastomatosis no está claro. Si un riñón extirpado que contiene un tumor de Wilms tiene nefroblastomatosis, hay un 20% de posibilidades de desarrollar un tumor de Wilms en el riñón contralateral.

Los síndromes asociados a la nefroblastomatosis incluyen las trisomías 13 y 18, Beckwith-Weidemann (10-20% de riesgo de Wilms; gigantismo, macroglosia, onfalocele y anomalías genitourinarias, asociados a un gen WT2 anormal en 11p15) y los síndromes de Drash (genitales ambiguos e insuficiencia renal progresiva en varones genotípicos, asociados a un gen WT1 anormal en 11p13).

Otras afecciones asociadas al tumor de Wilms son la hemihipertrofia (gen WT2), el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental, gen WT1), la aniridia esporádica no familiar, la neurofibromatosis tipo 1 y el gigantismo cerebral (síndrome de Sotos) .

Características clínicas

La presentación suele ser con una masa abdominal grande e indolora y muy pocos síntomas constitucionales . Hasta un 10% se descubren incidentalmente después de un traumatismo, un 25% tienen hematuria microscópica y un 25% se manifiestan con hipertensión secundaria a la producción de renina.

Diagnóstico

Las radiografías abdominales simples no son específicas de los tumores de Wilms. Si se realizan, una característica que puede verse es una masa de tejido blando que desplaza las asas del intestino.

La imagen y el diagnóstico del tumor de Wilms generalmente comienza con la ecografía , que puede evaluar si la masa es realmente intra o extrarrenal y si es sólida o quística . Hay que tener en cuenta que a menudo las lesiones de Wilms parecen tener grandes áreas hipoecoicas debido a la necrosis central y a la formación de quistes. Las zonas hiperecoicas pueden representar áreas de grasa, calcificación o hemorragia. También puede aparecer, con menos frecuencia, como una masa esférica sólida. A diferencia del neuroblastoma, los vasos se desplazan en lugar de encerrarse, ya que el tumor desplaza directamente las estructuras adyacentes a medida que crece. Se estima que la invasión vascular se produce en aproximadamente el 5-10% de los casos. La ecografía es útil para evaluar la permeabilidad de la cava y el trombo tumoral de la VCI y, según nuestra experiencia, es la modalidad preferida para ello. En un estudio norteamericano, la TC con contraste fue más sensible a la enfermedad en estos vasos, e informan de que la ecografía no siempre es necesaria si la TC ha confirmado la presencia de trombos. El trombo de la vena renal puede ser más difícil de evaluar o excluir con la ecografía, y la TC o la RM suelen ser más fáciles de interpretar en este contexto.

Aunque todavía no se ha demostrado de forma concluyente que sea superior a la TC, la modalidad de imagen preferida en el diagnóstico es ahora sin duda la RM con contraste, en estos niños con un resultado tan favorable a largo plazo. Al igual que la TC, la RM puede demostrar fácilmente el «signo de la garra» del tejido renal normal alrededor del tumor. La extensión del tumor se visualiza fácilmente en secuencias T1W y T2W sin contraste, pero los tumores bilaterales pequeños y los focos de nefroblastomatosis suelen verse mejor tras la administración de gadolinio. Las secuencias isovolumétricas, que permiten reconstrucciones en otros planos ortogonales, pueden ser particularmente útiles con la enfermedad bilateral cuando la estrategia operatoria es la cirugía de preservación renal.

Los hallazgos de la RM en el tumor de Wilms son de baja intensidad de señal en T1W, con intensidad de señal variable/alta en T2W . Los focos de nefroblastomatosis pueden ser pequeñas lesiones quísticas, hiperintensas en T2W, pero los restos nefrogénicos escleróticos pueden parecer fibróticos, siendo relativamente hipointensos en las secuencias T2W. Los componentes no quísticos de la masa de Wilms suelen mostrar una difusión restringida en la DWI.

Algunos cirujanos pueden preferir razonablemente una TAC preoperatoria posterior antes de la cirugía, y esto sería generalmente una preferencia local. La vigilancia posterior al tratamiento de la enfermedad bilateral debe realizarse con RM y no con TC para reducir la carga de radiación en estos niños, la gran mayoría de los cuales tienen un buen pronóstico a largo plazo, pero algunas instituciones pueden realizar imágenes postoperatorias con TC a petición del cirujano.

Sigue habiendo incertidumbre sobre el papel de la TC torácica de estadificación preoperatoria en el diagnóstico de pequeñas metástasis pulmonares en el tumor de Wilms. Ciertamente, la TC es superior a la radiografía de tórax para la detección de pequeñas lesiones, pero éstas no siempre pueden representar metástasis. En el caso de los pacientes con tumor de Wilms unilateral con lesiones pulmonares sólo visibles en la TC de tórax, no observadas en las radiografías de tórax simples (pero consideradas metástasis y tratadas como tales), su supervivencia global y la supervivencia libre de eventos no fue diferente a la de los pacientes cuyas lesiones pulmonares no se consideraron metastásicas. Sin embargo, el papel de la TC torácica no es controvertido en los pacientes que tras la operación presentan una histología desfavorable o una enfermedad en estadio III, ya que una estadificación precisa en el momento del diagnóstico parece mejorar la supervivencia global en estos pacientes.

La TEP-TC no tiene actualmente ningún papel en el diagnóstico inicial de los tumores de Wilms, ya que el pronóstico general es excelente y la exposición a la radiación debe minimizarse. En los pacientes que han recaído, la PET-TC de rutina puede ser beneficiosa, ya que su pronóstico es más reservado y la mejor oportunidad de curación es en la primera recaída. Por lo tanto, una estadificación precisa y el descubrimiento de toda la extensión de la enfermedad metastásica ayudaría a la supervivencia.

El tumor de Wilms sigue clásicamente la «regla del 10»: hasta un 10% puede tener una histología desfavorable, el 10% es bilateral, el 10% tiene invasión vascular, el 10% tiene calcificaciones en la TC y el 10% tiene metástasis pulmonares en el momento de la presentación .

Estadística

La estadificación del tumor de Wilms ha sido desarrollada por el National Wilms Tumour Study (NWTS) y el sistema de estadificación actual es utilizado por el COG (Tabla 4). El mismo sistema de estadificación postoperatoria se utiliza en los estudios europeos de la SIOP, aunque después de los cursos de quimioterapia preoperatoria y no con la cirugía inicial como en los estudios del COG. Una estadificación precisa, especialmente la presencia o ausencia de enfermedad ganglionar, es vital en el tumor de Wilms para garantizar que se sigan las vías de tratamiento adecuadas.

Manejo

Un tumor de Wilms unilateral se trata con nefrectomía. La quimioterapia neoadyuvante es útil para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía, pero la aplicación europea (SIOP) y americana de la misma difiere. La SIOP prefiere la quimioterapia preoperatoria, ya que, como consecuencia, la cirugía es más fácil y hay menos riesgo de derrame tumoral. El resultado es menos enfermedad en estadio III, por lo que a algunos pacientes se les rebaja el estadio. La radioterapia está indicada para el estadio III local, por lo que los pacientes sometidos a una reducción de estadio la evitan y evitan las secuelas de la radioterapia a largo plazo. En los estudios de la SIOP se registran tasas de recaída local ligeramente superiores, pero estos pacientes que no han recibido radioterapia parecen tener altas tasas de recuperación. La cirugía de preservación renal pasa a ser primordial. La quimioterapia preoperatoria es vital ya que cada riñón se estadifica finalmente por separado. La heminefrectomía, las resecciones en cuña y la cirugía de preservación de nefronas requieren una imagen preoperatoria precisa. El enfoque quirúrgico en la enfermedad bilateral tiene como objetivo preservar cualquier parénquima renal normal siempre que sea posible.

El tratamiento del tumor de Wilms es aclamado como una de las mayores historias de éxito en la oncología moderna. Los resultados del Grupo NWTS han encontrado tasas de supervivencia global a 10 años para la histología favorable del 96-89% para la enfermedad en estadios I-III (82-49% para la histología desfavorable), 81% para la enfermedad en estadio IV (18% para la histología desfavorable) y 78% para la enfermedad en estadio V.