Microdeleciones del cromosoma Y

En los últimos años, se ha encontrado una alta frecuencia de alteraciones genéticas del cromosoma Y en pacientes masculinos infértiles. Las microdeleciones del cromosoma Y han sido ampliamente estudiadas debido al reconocimiento de que el Yq tiene factores importantes para la espermatogénesis: la región del factor de azoospermia (AZF) del brazo largo de la eucromatina del cromosoma Y. Las microdeleciones del cromosoma Y son clínicamente importantes porque se asocian a la infertilidad masculina severa, y la probabilidad de éxito del tratamiento puede ser determinada por la localización de la deleción. Las microdeleciones en el brazo largo del cromosoma Y (Yq) representan la causa genética molecular más frecuente de infertilidad grave, detectándose en el 10%-15% de los azoospérmicos no obstructivos y en el 5%-10% de los pacientes con oligozoospermia grave . Aunque las vías genéticas y los mecanismos de la alteración espermatogénica son todavía en gran medida desconocidos, se han identificado tres regiones, denominadas «factores azoospérmicos» (AZFa, b y c de proximal a distal), en Yq , pero también se han propuesto diferentes clasificaciones . Los loci AZF albergan 14 genes codificadores de proteínas críticos para la espermatogénesis . Cada una de estas regiones puede eliminarse de forma independiente o combinada. Las seis formas clásicas de deleciones de AZF y su correspondiente fenotipo, en orden de gravedad decreciente, incluyen: AZFabc (SCO), AZFa (SCO), AZFbc (SCO/detención de la maduración), AZFb (detención de la maduración), AZFc (oligospermia severa a azoospermia) y AZFc parcial (espermatogénesis normal a azoospermia) . La microdeleción más frecuente implica la región AZFc (alrededor del 60%-70% de las deleciones) y produce la pérdida de varios genes. Se pueden encontrar diferentes grados de alteraciones espermatogénicas pero en general, la mayoría de los pacientes con esta alteración tienen espermatozoides en el eyaculado o en los testículos . La región AZFa abarca 1100 kb, y alberga dos genes codificadores de proteínas: USP9Y y DBY . El gen DBY codifica la ARN helicasa y se ha demostrado que desempeña un papel importante en la espermatogénesis. Estas deleciones se deben a la recombinación intracromosómica entre secuencias genéticas repetitivas flanqueantes o palíndromos . Las deleciones completas de AZFa son raras, representando sólo el 3% de las microdeleciones del Y. Conllevan el peor pronóstico con azoospermia en todos los hombres. La histología suele demostrar la SCO, sin que haya informes previos que identifiquen los espermatozoides con la mTESE. Sin embargo, se han notificado deleciones parciales de AZFa; entre estos casos, la USP9Y se elimina de forma aislada. Los fenotipos clínicos eran azoospermia y oligospermia severa, con una histología que demostraba hipospermatogénesis . La región AZFb contiene siete genes codificadores de proteínas que se ha demostrado experimentalmente que están implicados en la espermatogénesis. Estos incluyen EIF1AY, RPS4Y2, y SMCY localizados en la eucromatina del X-degenerado, y HSFY, XKRY, PRY, y RBMY localizados en las regiones amplicónicas. Las deleciones de la región AZFb son grandes (4,96e6,92 Mbs) , y se cree que se deben a la recombinación homóloga (HR) y a la recombinación no homóloga (NHR) entre otros mecanismos aún por describir . Las deleciones del AZFb representan el 15% de las microdeleciones del Y. Invariablemente, las deleciones completas dan lugar a azoospermia y a la histología de detención de la maduración temprana o SCO. La región AZFc abarca 4,5 Mb de eucromatina y contiene cinco genes codificadores de proteínas que han demostrado estar implicados en la espermatogénesis: BPY2, CDY, DAZ, CSPG4LY y GOLGAZLY . La familia DAZ, compuesta por cuatro genes, ha sido la más estudiada. Esta familia codifica proteínas de unión al ARN que se expresan exclusivamente en las células germinales y existe en las secuencias palindrómicas DAZ1/2 y DAZ3/4. Se cree que las deleciones en esta región se producen a través de HR o NHR. Lo más frecuente es que las deleciones se produzcan a través de HR e impliquen a las regiones amplicónicas b2/b4, b1/b3, b2/b3 y gr/g, lo que da lugar a la deleción de varios genes, incluidos los genes DAZ. La RNH explica las deleciones de las regiones amplicónicas P3a, P3b y P3c. Las deleciones del AZFc son las microdeleciones del Y más comunes porque éste está compuesto por amplicones, que son particularmente susceptibles a las deleciones por los métodos anteriores . Las deleciones AZFc representan el 60% de todas las microdeleciones Y clínicamente relevantes . Hasta el 70% de los hombres con deleciones AZFc tienen espermatozoides en el eyaculado, típicamente < 1 millón de espermatozoides por mililitro para estos hombres criptospérmicos con deleciones AZFc. En los hombres con azoospermia y deleciones de AZFc, la mTESE puede utilizarse para recoger esperma del testículo en el 50%-60% de los casos. Por lo tanto, el potencial de fertilidad está presente en algunos pacientes con deleciones AZFc; sin embargo, las microdeleciones Y se transmiten a la descendencia masculina. Los informes indican que la descendencia con microdeleciones en el cromosoma Y suele tener una espermatogénesis alterada porque su única fuente de genes asociados al cromosoma Y procede del cromosoma Y parcialmente eliminado. Además, pueden producirse combinaciones de deleciones en varias regiones AZF. Las deleciones combinadas de AZFb y AZFc son las más comunes porque las dos regiones se superponen y comparten 1,5 Mb . Estas deleciones no se extienden hasta la misma extensión proximal que las deleciones aisladas de AZFb. En concreto, el gen CDY1 se compone de dos copias; una copia existe en la región AZFc mientras que la otra se encuentra en la zona de solapamiento de la AZFb . Esta combinación de deleciones representa aproximadamente el 13% de las microdeleciones Y. Los fenotipos de los pacientes demuestran SCO o detención de la maduración; los intentos de recuperación de esperma son uniformemente infructuosos. En resumen, las microdeleciones del Y son frecuentes y están indicadas en pacientes con azoospermia y oligospermia grave. En nuestra experiencia, los hombres con deleciones completas de AZFa y b no producen espermatozoides, y no se ha descrito una recuperación quirúrgica exitosa de espermatozoides. Además, las deleciones de AZFc se asocian con oligospermia severa o azoospermia en la presentación. Estas parejas probablemente requerirán FIV-ICSI. Las deleciones de estas regiones se identifican mediante técnicas moleculares, especialmente la PCR, siguiendo pautas específicas . El análisis de microdeleción del cromosoma Y no está indicado cuando la concentración de esperma es superior a 5 millones/mL . Las técnicas de reproducción asistida permiten la transmisión de las microdeleciones del cromosoma Yq, por lo que la descendencia masculina de hombres con esta alteración genética también será portadora de la deleción y poseerá una alteración de la espermatogénesis . Además, las microdeleciones Yq podrían producir un mayor porcentaje de espermatozoides con aneuploidías de los cromosomas sexuales . Debe proporcionarse asesoramiento genético antes de la reproducción asistida, ya que la microdeleción del Y se transmitirá a la descendencia masculina, con efectos variables pero adversos en la espermatogénesis.