Abstract

Con la llegada de una nueva generación de anticoagulantes orales se han aliviado las cargas significativas asociadas al uso de la warfarina tanto para el paciente como para el sistema sanitario. Sin embargo, existe un déficit en cuanto a un agente o protocolo para la reversión de estos nuevos anticoagulantes en el contexto de una hemorragia aguda. Nuestro caso de una paciente que acudió al hospital con una hemorragia vaginal mientras tomaba rivaroxaban pone de manifiesto la dificultad del manejo sin un protocolo o agente claro para la reversión de la anticoagulación.

1. Introducción

Durante décadas el pilar de la anticoagulación ambulatoria ha sido la warfarina, un inhibidor de la síntesis hepática de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K . Las prescripciones anuales de warfarina se cuentan por decenas de millones, ya que se utiliza para una multitud de indicaciones que incluyen el tratamiento/prevención de la tromboembolia venosa y la profilaxis de la fibrilación auricular no valvular y la sustitución de válvulas cardíacas. Requiere una estrecha vigilancia por su estrecha ventana terapéutica, su prolongado inicio/desempeño y su respuesta variable, todo lo cual debe gestionarse en el marco de varias interacciones medicamentosas, lo que lo convierte en un fármaco problemático tanto para el paciente como para el médico . Con la llegada de una nueva generación de anticoagulantes orales -los inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán (Xarelto) y dabigatrán (Pradaxa) y el inhibidor directo de la trombina apixabán (Eliquis)- se han aliviado muchas de estas cargas tanto para el paciente como para el sistema sanitario. Estos medicamentos no requieren una estrecha vigilancia de los parámetros de anticoagulación; tienen menos interacciones farmacológicas a través de las enzimas del citocromo, y no tienen restricciones alimentarias, lo que los hace más cómodos a la vez que mantienen una eficacia a la par, o mejor, que la warfarina . Desde entonces han obtenido la aprobación de la FDA para otras indicaciones, lo que sin duda aumentará el número de usuarios en los próximos años. A medida que un mayor número de médicos comienza a adoptar estos anticoagulantes orales en su práctica, cabe esperar un aumento simultáneo de las secuelas de la medicación, la más importante de las cuales es la hemorragia aguda. No existe ningún agente para la reversión inmediata de los nuevos anticoagulantes orales en el statu quo y el manejo de tales casos puede ser difícil, como se exhibió con nuestra paciente.

2. Presentación del caso

Una mujer de 39 años de edad con antecedentes de trastorno esquizoafectivo y embolia pulmonar bilateral que estaba siendo tratada con rivaroxaban se presentó en la sala de emergencias (ER) con una historia de dos semanas de sangrado vaginal. Refiere fatiga, disnea y aturdimiento y asocia calambres abdominales y dolor lumbar con el sangrado. No tenía antecedentes de hemorragias menstruales anormales. Declaró que había pasado de la warfarina al rivaroxabán hace aproximadamente seis semanas, y los registros del hospital indicaban que se había cambiado a rivaroxabán 20 mg diarios debido a la preocupación por el incumplimiento del control de la warfarina. El examen físico reveló una presión arterial de 122/70 mmHg, una frecuencia cardíaca de 70 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto con una saturación de oxígeno del 99% en aire ambiente, y una temperatura de 36°C. El examen pélvico mostró sangre fresca y coágulos en la cúpula vaginal, y tras su eliminación se identificó una hemorragia de un orificio cervical externo cerrado. Las pruebas de laboratorio mostraron que su hemoglobina en el momento de la presentación era de 6,8 g/dL, 4,0 g/dL por debajo de las pruebas de laboratorio rutinarias realizadas un mes antes, un recuento de plaquetas de 266.000/μL, un tiempo de protrombina de 14,1 segundos, un tiempo de tromboplastina parcial activada de 27,2 segundos y un INR de 1,3.

En urgencias se le administraron líquidos intravenosos y 1.800 unidades de concentrado de complejo de protrombina activado intravenoso (PCC) según el protocolo de urgencias para intentar revertir la anticoagulación. Tras el ingreso, se consultó a hematología y se siguieron sus recomendaciones de mantener el rivaroxaban, transfundir dos unidades de concentrado de hematíes y suspender el tratamiento con CCP, debido al mayor riesgo de trombosis. Al día siguiente, la paciente siguió sangrando y su hemoglobina descendió de 8,3 g/dl tras la transfusión inicial a 5,7 g/dl, y los intentos de detener la hemorragia con 2,5 mg de estrógenos conjugados intravenosos recomendados por ginecología no tuvieron éxito. Al tercer día de ingreso, la paciente había recibido 4 unidades adicionales de concentrado de hematíes con una mejora de la hemoglobina hasta 8,3 g/dl. En particular, la repetición de los estudios de coagulación reveló un tiempo de protrombina de 14,6 segundos, un tiempo de tromboplastina parcial activado de 21,5 segundos y un INR de 1,3 (Tabla 1). En ginecología se intentó un taponamiento con balón que tampoco tuvo éxito a la hora de inducir la interrupción de la hemorragia. Después de discutir las implicaciones para su fertilidad, la paciente estuvo de acuerdo con una dilatación y legrado con ablación endometrial al día siguiente, lo que resultó en el cese de la hemorragia y la estabilización de la hemoglobina a 9,5 g/dL después de una unidad adicional de glóbulos rojos. Fue dada de alta con fondaparinux y seguimiento hematológico.

3. Discusión

En resumen, nuestra paciente con antecedentes de embolia pulmonar no provocada que estaba siendo tratada con rivaroxaban, presentó una hemorragia endometrial que requirió intentos de interrupción de la hemorragia, incluyendo compresión mecánica y PCC infructuosos, requiriendo finalmente la ablación endometrial. La causa que provocó la hemorragia endometrial fue probablemente una anomalía anatómica subyacente provocada por el uso de rivaroxabán, ya que no hay informes de que la hemorragia endometrial sea un efecto secundario específico de la medicación. Para complicar aún más su caso, la preocupación por la dosificación adecuada de la medicación, ya que la paciente proporcionó informes variados a los médicos en cuanto a la frecuencia con la que tomaba las píldoras, informando a algunos de que las tomaba una vez al día e informando a otros de que las tomaba dos veces al día, lo que podría haber conducido a niveles supraterapéuticos de anticoagulación.

El manejo agudo de una hemorragia mientras se toma rivaroxaban es un reto para cualquier médico. En nuestro caso, el paciente recibió PCC en base al protocolo de urgencias del hospital. Se diseñó sobre la base de un estudio que informó de la eficacia de la PCC para revertir el efecto anticoagulante del rivaroxaban . Desde su publicación, este estudio ha sido recibido con cierto escepticismo en cuanto a que la PCC sea un antídoto para la reversión. En primer lugar, se llevó a cabo en sujetos sanos que no sangraban y se utilizó el potencial de trombina endógena y los tiempos de protrombina para medir la reversión, siendo ambos métodos subóptimos para controlar el rivaroxabán. La sensibilidad del tiempo de protrombina varía en función del reactivo utilizado y no existe una conversión estandarizada para su uso en los distintos laboratorios e instituciones. Además, se ha demostrado en modelos animales que una mejora en estos estudios de coagulación no siempre se correlaciona con una reducción de la hemorragia clínica y que la mejora observada en los parámetros de laboratorio no siempre se mantiene . Su disponibilidad y coste son preocupaciones adicionales prohibitivas que limitan su uso generalizado.

Además, en relación con nuestro caso, el uso de PCC también se asocia con un mayor riesgo de complicaciones trombóticas como tromboembolismo venoso, coagulación intravascular diseminada, trombosis microvascular e infarto de miocardio, lo cual era una preocupación importante dado el historial de nuestra paciente de embolias pulmonares no provocadas subyacentes. Sin una evaluación de una posible trombofilia subyacente, el uso de PCC podría haber aumentado el riesgo de cualquiera de estas ramificaciones. Esta preocupación fue compartida por los consultores de hematología, que consideraron que el riesgo de una carga adicional de coágulos para la paciente no justificaba la continuación de la PCC iniciada en urgencias. Este riesgo de trombosis debe abordarse caso por caso en función de la indicación de anticoagulación. Por ejemplo, puede existir un umbral diferente para la preocupación del clínico en el caso de un paciente anticoagulado por fibrilación auricular no valvular frente a un paciente con un estado hipercoagulable subyacente que está siendo tratado por un tromboembolismo venoso. El uso de PCC para una hemorragia importante sigue siendo un tema de debate y en la actualidad no ha obtenido la aprobación de la FDA como agente para la reversión aguda.

En cambio, la hemorragia con warfarina se gestiona con un protocolo claro para la reversión emergente basado en el INR como resultado de una amplia investigación sobre esta complicación . Se utilizan terapias que van desde la retención de dosis de warfarina, la sustitución de la vitamina K, el plasma fresco congelado (PFC) o la PCC, dependiendo del INR y del entorno clínico. Los ensayos recientes que utilizan las modalidades de reversión actuales para el rivaroxabán no han dado resultados prometedores. Se han estudiado intervenciones como el PFC y el factor VII activado recombinante, que han demostrado ser ineficaces. La cantidad de factores de coagulación en el PFC es relativamente minúscula -una dosis de PCC tiene la cantidad de factores de coagulación que se encuentra en 8-16 unidades de PFC- y descongelar y transfundir volúmenes tan grandes sería poco práctico en un contexto agudo. En consecuencia, las terapias actuales implican un tratamiento de apoyo que incluye transfusiones de glóbulos rojos y compresión mecánica local para las hemorragias menores. Debido a su vida media más corta, 9-13 horas para el rivaroxaban frente a 20-60 horas para la warfarina, mantener la medicación probablemente será suficiente para estos casos. También debe considerarse la intervención quirúrgica en función de la causa y la gravedad, especialmente en las hemorragias importantes.

Los intentos de desarrollar un factor Xa recombinante, que permitiría la reversión inmediata al proporcionar un sitio de unión competitivo para el inhibidor de Xa y permitir la progresión normal a través de la cascada de coagulación, están en proceso y probablemente proporcionarían una solución idílica . Hasta ese momento, se justifica una investigación adicional sobre la utilidad de la PCC en pacientes con hemorragia activa que reciben rivaroxaban. Su uso debe considerarse detenidamente caso por caso para sopesar los riesgos conocidos y los posibles beneficios. Con el número cada vez mayor de pacientes que utilizan estos nuevos anticoagulantes orales, la frecuencia de hemorragias agudas similares a nuestro caso que encuentran los médicos seguirá aumentando y el desarrollo de una medicación y un protocolo para la reversión inmediata es de suma importancia para prevenir la morbilidad y la mortalidad asociadas a las nuevas hemorragias inducidas por anticoagulantes orales.

Conflicto de intereses

Ninguno de los autores tiene ningún conflicto de intereses que revelar.