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Desde que los seres vivos construyen proteínas basándose en el código que llevan las moléculas de ARN mensajero, las aminoacil-ARNt sintetasas han estado ahí. Estas enzimas, abreviadas AARS, unen los ARN de transferencia (ARNt) con los aminoácidos correspondientes. Parece un trabajo suficientemente grande para una sola clase de enzimas, y cuando la vida basada en las proteínas comenzó, lo era. Pero a medida que los organismos se volvieron más complejos, las AARS adquirieron dominios adicionales que les permitían hacer mucho más.

«Cuando se llega a los humanos, la sintetasa se ha decorado mucho» con esos dominios adicionales, dice Paul Schimmel, un bioquímico del Instituto de Investigación Scripps que estudia estos trabajos adicionales.

Los seres vivos poseen al menos un tipo de molécula AARS para cada uno de los 20 aminoácidos proteinogénicos. Para algunos aminoácidos, existen dos variedades, con una enzima separada para su uso en la traducción de proteínas que tiene lugar en la mitocondria. Todas estas sintetasas tienen un segmento central que participa en la unión de los ARNt y los aminoácidos, y todas menos una albergan uno o más dominios accesorios adicionales. Además, mediante el empalme alternativo de sus ARNm o la fragmentación postraduccional de las proteínas, las células pueden producir más de 300 variantes proteicas diferentes a partir de los genes AARS. Algunas de estas variantes funcionan como citoquinas inflamatorias. Otras orquestan la formación de vasos sanguíneos. Los AARS para el ácido glutámico y la prolina se fusionan en una proteína de dos partes; el enlace entre ellos parece controlar la actividad inmunitaria y el metabolismo de las grasas, e incluso puede influir en la duración de la vida. Muchos AARSs se han relacionado con enfermedades humanas causadas por defectos no en el ensamblaje de la proteína, sino en estas otras funciones no canónicas.

He oído lo escéptico que era el campo sobre estos descubrimientos. No los culpo. Yo también estaría confundido.

-Xiang-Lei Yang, Instituto de Investigación Scripps

Algunos investigadores ven ahora las enzimas como dianas farmacológicas para el cáncer, las enfermedades inmunológicas y otras afecciones. La empresa cofundada por Schimmel, aTyr Pharma, con sede en San Diego, considera que las proteínas AARS son una clase de fármacos totalmente nueva, distinta de las pequeñas moléculas y otros productos biológicos. En la actualidad, la empresa está realizando un ensayo clínico en el que se prueba un fragmento de la enzima histidina, HisRS, para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias.

Las funciones alternativas del AARS se conocen en organismos inferiores, como las bacterias, desde la década de 1980, pero sus actividades no son muy extensas, dice Schimmel. Luego, a partir de los años 90, Schimmel y otros empezaron a descubrir funciones no canónicas en eucariotas superiores, empezando por papeles inesperados en la angiogénesis. El descubrimiento de nuevas funciones para estas antiguas proteínas fue «una gran sorpresa», dice David Dignam, bioquímico de la Universidad de Toledo. Pero teniendo en cuenta las diversas funciones que los investigadores que estudian las AARS han descubierto, muchas de las cuales tocan vías cruciales de la enfermedad, Dignam dice que cree que el enfoque de aTyr tiene sentido. «Argumentar que se pueden hacer medicamentos basados en esto, creo que es muy lógico».

Mientras que otras proteínas han adoptado funciones secundarias, la cantidad y variedad de actuaciones secundarias encontradas en los AARS es notable, dice Schimmel. Y no cree que sea una coincidencia. Estas sintetasas concretas han estado presentes y disponibles para que la evolución las modifique desde que comenzó la vida basada en las proteínas. Dado su papel esencial en la síntesis de proteínas, se producen constantemente y es poco probable que desaparezcan de cualquier genoma viable. Eso los convierte en un sustrato estable para nuevos dominios funcionales. Además, poseen sitios de unión de aminoácidos específicos, listos para interactuar con otras proteínas.

«Es una cerradura y una llave», dice Schimmel. «Cualquier proteína que tenga una bonita cadena lateral que coincida con una sintetasa podría acabar convirtiéndose en un socio».

Construcción y bloqueo de vasos sanguíneos

Schimmel dice que hace tiempo que le fascina la función original de las AARS: interpretar el código genético. En los años 90, el laboratorio de Schimmel, entonces en el MIT, estaba secuenciando los genes AARS. «Nos interesaba desarrollar pequeñas moléculas que se dirigieran a ellos y acabaran con sus actividades de forma específica», dice. Por ejemplo, si el AARS de un patógeno era lo suficientemente diferente del de las personas, pensó, se podría desarrollar un antibiótico que detuviera la síntesis de proteínas en el agente infeccioso.

El entonces postdoctorado de Schimmel, Keisuke Wakasugi, sintió curiosidad por la secuencia del gen que codifica el TyrRS, el AARS de la tirosina. En los humanos, la TyrRS incluye un segmento extra en el extremo carboxilo de la enzima, una característica que no está presente en procariotas o eucariotas inferiores. La secuencia de aminoácidos de esta parte de la proteína era similar a la de una citocina humana, la EMAP II, que recluta células inmunitarias circulantes en los tejidos para promover la inflamación. Wakasugi decidió comprobar si ese dominio carboxilo tenía una actividad similar a la de las citocinas.

«Es una idea absurda», recuerda que pensó Schimmel. Pero Wakasugi siguió adelante y, efectivamente, el dominio carboxilo del TyrRS actuaba igual que el EMAP II, induciendo a los fagocitos y leucocitos cultivados a migrar y liberar señales inflamatorias. En cambio, el TyrRS de longitud completa no influyó en el comportamiento de las células. Eso insinuaba la posibilidad de que el dominio carboxilo pudiera desprenderse del TyrRS para realizar funciones inmunitarias. Nadie en el laboratorio quiso creer el hallazgo al principio, así que Wakasugi repitió los experimentos, con los mismos resultados.

Aunque se tardaría más de una década en demostrar que esos fragmentos de AARS estaban realmente presentes y eran relevantes en un animal vivo, Wakasugi sabía que había dado con algo. «Paul y yo estábamos muy emocionados por descubrir una función novedosa e inesperada del TyrRS humano», recuerda Wakasugi, que ahora es bioquímico en la Universidad de Tokio. «A lo largo de este proyecto, sentí que abríamos la puerta a todo un nuevo campo de investigación».

Como parte del mismo estudio, Wakasugi también investigó el dominio catalítico aminoterminal de TyrRS, preguntándose si también podría influir en la migración celular. Se comportó de una manera que recuerda a la citocina interleucina-8 (IL-8). Tanto el fragmento aminoterminal de la TyrRS como la IL-8 se unen al receptor de la IL-8 en ciertos leucocitos, provocando su migración en el cultivo.

Schimmel reclutó a Xiang-Lei Yang, un postdoctorado con experiencia en biología estructural, para que se uniera a su laboratorio en Scripps, en La Jolla, California, para investigar cómo TyrRS podría gestionar funciones alternativas. Yang se centró en una secuencia concreta de aminoácidos, ácido glutámico-leucina-arginina, necesaria para la actividad de citoquinas del fragmento de la sintetasa. La misma secuencia se encontró también en la IL-8 y otras citocinas relacionadas. En las estructuras cristalinas, descubrió que el TyrRS de longitud completa enterraba este motivo, pero estaba expuesto en el fragmento similar a la citocina.

Se sabía que la IL-8 fomentaba la formación y el crecimiento de los vasos sanguíneos, así que Wakasugi también probó su fragmento aminoterminal de TyrRS para comprobar su actividad angiogénica. Cuando inyectó en ratones un trozo de gel que contenía el fragmento, los vasos sanguíneos crecieron y llenaron el gel. Para explorar más a fondo esa acción, Schimmel telefoneó a su colega de Scripps Martin Friedlander, oftalmólogo y biólogo celular y del desarrollo, y le pidió que probara el fragmento TyrRS en sus modelos de ratón de vascularización ocular. Friedlander aceptó, pero también pidió un control. Así que, junto con el fragmento humano de TyrRS, Wakasugi proporcionó una variante de empalme natural de la enzima triptófano, TrpRS, que carece del motivo ácido glutámico-leucina-arginina.

Los resultados, recuerda Friedlander, no fueron exactamente los que esperaba. El TrpRS, el supuesto control, «tenía un efecto mucho más potente», dice Friedlander, que también es presidente del Instituto de Investigación Médica Lowy en La Jolla. Pero ese efecto era el opuesto a la acción de TyrRS: en lugar de promover la angiogénesis, como había visto Wakasugi en el gel, el fragmento de TrpRS la bloqueaba en cultivos de células de mamíferos, embriones de pollo y ojos de ratón. «TyrRS y TrpRS pueden haber evolucionado como reguladores opuestos de la angiogénesis», dice Wakasugi.

Los científicos se resistieron inicialmente a la idea de que un AARS pudiera tener funciones más allá de la síntesis de proteínas. Yang recuerda haber asistido a una conferencia, poco después de que Wakasugi publicara su trabajo sobre la angiogénesis, en la que los demás no sabían que ella era una acólita de Schimmel. Así, de incógnito, «me enteré de lo escéptico que era el campo sobre esos descubrimientos», recuerda. «No les culpo. Yo también estaría confundida».

ENZIMAS DE LA LUNA Las aminoacil-ARNt sintetasas desempeñan un papel fundamental en la traducción de las proteínas, al vincular los ARN de transferencia con sus aminoácidos afines. Pero en los cientos de millones de años que llevan existiendo, estas sintetasas (AARS) han adquirido varias tareas secundarias. Una de ellas es gestionar el desarrollo de la vasculatura de los vertebrados. © Thom Graves
	Múltiples AARSs desempeñan funciones en el desarrollo del sistema circulatorio de los vertebrados. Durante el desarrollo, la enzima serina SerRS regula a la baja la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), impidiendo la sobrevascularización.
	Además, una sintetasa combinada para el ácido glutámico y la prolina, GluProRS, se une a otras proteínas para formar el complejo inhibidor de la traducción activado por interferón-γ (GAIT) para bloquear la traducción del VEGF-A.
	Una parte de la triptófano sintetasa TrpRS también contribuye a amortiguar la angiogénesis al unirse y bloquear los receptores de VE-cadherina en las células endoteliales para que no puedan unirse para formar el revestimiento de los vasos sanguíneos.
	Mientras tanto, un fragmento de la tirosina sintetasa TyrRS parece promover el crecimiento de los vasos sanguíneos al estimular la migración de esas células endoteliales.
Cuándo surgieron estas funciones en la evolución Según el bioquímico del Instituto de Investigación Scripps Paul Schimmel, la adición de dominios accesorios que realizan tales tareas es paralela a los principales acontecimientos de la evolución de la circulación. El primer sistema vascular sanguíneo, que carecía del endotelio presente en los vertebrados modernos, surgió probablemente en un ancestro común de vertebrados y artrópodos hace entre 700 y 600 millones de años. Alrededor de esta misma época, el TyrRS adquirió un motivo de ácido glutámico-lisina-arginina que hoy se cree que promueve la angiogénesis. Luego, hace entre 540 y 510 millones de años, un vertebrado ancestral desarrolló un sistema vascular cerrado, con la sangre bombeada a través de vasos revestidos de endotelio. En algún momento de ese mismo periodo, hace 500 millones de años, el TrpRS adquirió un dominio WHEP, que hoy regula su capacidad de bloquear la angiogénesis. Además, SerRS adquirió un dominio exclusivo de esta enzima, que ahora impide la sobrevascularización en el pez cebra en desarrollo, y probablemente en otros vertebrados. El papel de GluProRS en la angiogénesis, por otra parte, no parece estar tan precisamente programado para la evolución de la vasculatura. Una proteína enlazadora unió los AARS para las enzimas de ácido glutámico y prolina hace unos 800 millones de años, antes de que existieran los sistemas circulatorios. © THOM GRAVES
700-600 MYA Un sistema circulatorio primitivo aparece en el ancestro común de artrópodos y vertebrados. Los vasos sanguíneos revestidos de endotelio aún no están presentes. TyrRS adquiere un dominio que hoy promueve la angiogénesis. 540-510 MYA El sistema circulatorio cerrado, con vasos sanguíneos revestidos de células endoteliales, aparece en un vertebrado ancestral. TrpRS adquiere un dominio que bloquea la angiogénesis en los animales modernos. SerRS adquiere un dominio que hoy regula el desarrollo vascular en el pez cebra y probablemente en otros vertebrados.

La vasculatura y más allá

Aunque las funciones de TyrRS y TrpRS que Wakasugi y sus colegas habían descubierto eran interesantes, no estaba claro que los fragmentos de la enzima realizaran realmente estas funciones in vivo. Yang se dio cuenta de que para darse a sí misma y a otros científicos confianza sobre las funciones no canónicas de las AARS, tendría que encontrar pruebas de que estaban presentes en los animales.

El equipo todavía no lo ha hecho para la TrpRS o la TyrRS, pero Wakasugi encontró su oportunidad con la enzima de la serina, la SerRS. Varios estudios genéticos publicados en el pez cebra habían identificado defectos en el desarrollo vascular cuando SerRS estaba mutado. Pero las mutaciones que anulaban la capacidad de la enzima para enlazar ARNt y aminoácidos no causaban tales defectos, lo que indicaba que estaba ocurriendo algo más.

Para averiguar qué, Yang recurrió a una secuencia, bautizada como UNE-S, que se encuentra en la SerRS de los vertebrados, pero no en la de los invertebrados. El equipo de Yang -que se incorporó a la facultad de Scripps en 2005 y ahora comparte laboratorio con Schimmel- identificó rápidamente una secuencia de localización nuclear dentro de UNE-S y determinó que las mutaciones que alteraban esta señal causaban los defectos vasculares en los embriones de pez cebra. En el núcleo, descubrieron, SerRS parece minimizar la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA). El estudio, publicado en 2012, fue el primero en ilustrar una función esencial y natural de un dominio accesorio del AARS en un animal vivo. Poco después, el equipo informó de que el SerRS nuclear bloquea el VEGFA compitiendo e interfiriendo con c-Myc, un factor de transcripción que normalmente promueve la expresión del gen.

Mientras tanto, los grupos de Schimmel y Yang siguieron tratando de explicar las funciones no canónicas del TrpRS y el TyrRS, incluso mientras encontraban más actuaciones secundarias para estas enzimas. Yang dirigió estudios sobre la estructura y el mecanismo del fragmento TrpRS. Descubrió que la TrpRS completa no influye en la angiogénesis porque está cubierta por un dominio WHEP, llamado así porque este dominio aparece en las aminoacil ARNt sintetasas para el triptófano (W), la histidina (H), el ácido glutámico (E) y la prolina (P), así como en las enzimas de la glicina y la metionina. El equipo de Yang descubrió que, cuando las proteasas lo destapan en el espacio extracelular, el TrpRS se une a un receptor celular llamado VE-cadherina. En concreto, los triptófanos del receptor parecían entrar en el sitio activo del TrpRS para crear la unión. Por eso Wakasugi vio que sólo el fragmento, y no el TrpRS completo, bloqueaba la angiogénesis.

Más recientemente, Schimmel también se ha interesado por los compuestos similares a los aminoácidos de origen vegetal, como el resveratrol, el componente del vino tinto que se cree que contrarresta el estrés oxidativo. El resveratrol y la tirosina son similares en el sentido de que ambos contienen un anillo fenólico, y eso es importante para la capacidad del resveratrol de influir en la expresión de genes pro y antioxidativos. En 2015, el equipo de Schimmel informó de que, en condiciones de estrés, el TyrRS se traslada al núcleo de las células humanas cultivadas o de los ratones vivos, donde cualquier resveratrol presente encaja perfectamente en el sitio activo del TyrRS. Esto desactiva la actividad catalítica normal del TyrRS para conectar las moléculas de tirosina con los ARNt adecuados. En su lugar, el TyrRS estimula la activación de la PARP-1, una enzima que interviene en la reparación del ADN.

Unos años más tarde, el equipo descubrió que una versión empalmada alternativamente del TyrRS estimula la proliferación de las plaquetas en ratones y células cultivadas, y podría utilizarse para tratar a personas con un bajo recuento de plaquetas.

Schimmel espera que las funciones no canónicas del AARS mantengan al grupo ocupado durante mucho tiempo. «Apenas estamos arañando la superficie de lo que hay que aprender», afirma. «Estoy tan entusiasmado, o incluso más, con estas enzimas como cuando empecé hace décadas».

Manejar la inflamación y el metabolismo

Mientras las pruebas de las funciones no canónicas de los AARS salían del laboratorio de Schimmel, Paul Fox, bioquímico del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland, estudiaba el control de la inflamación en los macrófagos. En concreto, su equipo investigaba un complejo que se genera cuando las células se exponen a la citocina interferón-γ. Un complejo proteico llamado GAIT (por interferón-γ, inhibidor de la traducción activado), generado en los macrófagos, se une a los ARNm relacionados con la inflamación y los bloquea. Dentro del complejo, los investigadores encontraron GluProRS, una enzima que incluye los AARS para el ácido glutámico y la prolina.

«Nos topamos con ella absolutamente por accidente», recuerda Fox. «No pensé que fuera una enzima interesante». Pero conocía el trabajo de Schimmel, y cogió el teléfono para llamar a Scripps.

Un minuto después de la llamada, Schimmel interrumpió para dar la bienvenida a Fox a lo que Schimmel llamaba el área más emocionante de la investigación de la AARS: las funciones no canónicas. Schimmel también prometió su ayuda, dice Fox. «Ha sido un gran apoyo y un amigo desde entonces». Con herramientas suministradas por Sunghoon Kim, un antiguo postdoc del laboratorio de Schimmel que ahora está en la Universidad de Yonsei, en Corea del Sur, el equipo de Fox descubrió que el interferón-γ hace que GluProRS se fosforile, abandone su puesto en la traducción y se una a los otros miembros del GAIT para detener la producción de proteínas inflamatorias.

No está claro por qué las sintetasas de ácido glutámico y prolina se emparejaron hace aproximadamente 800 millones de años, pero Fox tiene una hipótesis, que publicó en 2018. La prolina se sintetiza a partir del ácido glutámico, y en ese período de la evolución, las proteínas animales emergentes comenzaron a incluir más prolina. Eso puede haber llevado a un aumento en la producción de ProRS que absorbió toda la prolina disponible, requiriendo que se haga más a partir del ácido glutámico. Eso podría haber provocado un déficit en los niveles de ácido glutámico, perjudicando la síntesis de proteínas. «La solución fue fusionar las dos sintetasas en un solo gen, para que se produzcan en las mismas cantidades», dice Fox. «Ninguna le roba a la otra».

El enlace entre las dos sintetasas es crucial para la actividad del complejo GAIT; está formado por tres dominios WHEP que se unen a los ARN objetivo. Fox especula que, en algún momento después de la aparición del enlazador, la célula lo adoptó para regular la inflamación.

Más recientemente, el equipo de Fox se preguntó si la vía GAIT podría funcionar en otras células además de los macrófagos. Cuando los investigadores observaron las células grasas, vieron que el tratamiento con insulina hacía que el GluProRS se fosforilara y abandonara la maquinaria de síntesis de proteínas. Pero no se unió a los demás socios de GAIT. En su lugar, se emparejó con una proteína normalmente citosólica llamada proteína transportadora de ácidos grasos 1 (FATP1). Juntos, el dúo molecular se dirigió a la membrana de la célula grasa, donde el transportador introdujo los ácidos grasos en la célula.

Estoy tan entusiasmado, o incluso más, con estas enzimas como lo estaba cuando empecé hace décadas.

-Paul Schimmel, Instituto de Investigación Scripps

Los investigadores diseñaron un ratón que carecía del sitio de fosforilación necesario para liberar GluProRS para encontrar FATP1. Con menos capacidad de almacenamiento de ácidos grasos, los ratones eran delgados y pesaban entre un 15 y un 20 por ciento menos que los animales de control. Además, vivían casi cuatro meses más, con lo que su esperanza de vida aumentaba en torno al 15 por ciento. Una ganancia similar en las personas correspondería a una década o más. «Si pudiéramos dirigirnos a ese lugar de fosforilación, quizá podríamos aumentar la duración de la vida», dice Fox. Su laboratorio está en las primeras fases de la búsqueda de una pequeña molécula que inhiba ese evento de fosforilación.

Desarrollo de fármacos

En las diversas tareas que los AARS han asumido por encima de su papel tradicional, Schimmel y sus colegas ven un tema: mantienen estables las células y los cuerpos. «Parecen ser algo que desempeña un papel modulador, restaurando más bien una homeostasis», dice Leslie Nangle, una antigua estudiante de posgrado del laboratorio de Schimmel que ahora es directora senior de investigación en aTyr Pharma. Muchos investigadores creen que es arriesgado manipular unas enzimas tan esenciales, dice Kim, pero él y Schimmel ven el potencial de dirigir los AARS al tratamiento de enfermedades. La empresa de Schimmel, aTyr, de la que Kim y Yang son también cofundadores, espera convertir las propias enzimas en terapias biológicas. Además, en Seúl, Kim dirige la organización de descubrimiento de fármacos sin ánimo de lucro Biocon, donde los investigadores están desarrollando varias moléculas pequeñas que interactúan con las AARS, así como productos biológicos basados en variantes naturales de las AARS.

Biocon está probando actualmente moléculas para tratar la fibrosis cardíaca, la alopecia areata (una enfermedad autoinmune que provoca la caída del cabello) y la inflamación. Un tratamiento de la fibrosis que se encuentra en fase 1 de estudio se dirige al sitio de la prolina sintetasa que une el aminoácido a su ARNt. La fibrosis es el resultado de la acumulación de colágeno, que contiene dos tercios de prolina. Los investigadores de Biocon han descubierto que un fármaco puede ir tras ese sitio activo, derribando la función canónica en más de un 90 por ciento en células de cultivo sanas sin afectar en gran medida a la síntesis de otras proteínas o a la proliferación celular, dice Kim. Al principio, él y sus colegas no creían sus resultados, pero ha llegado a verles sentido. «Una célula normal no tiene por qué realizar una síntesis de proteínas de alto nivel todo el tiempo», afirma. «Mientras tenga un cierto grado de actividad residual en marcha, entonces una célula normal puede ser perfectamente feliz».

Para el cáncer y otras afecciones, Biocon está desarrollando pequeñas moléculas candidatas que evitan el sitio de unión del ARNt con el aminoácido o se dirigen a las actividades extracelulares de los AARS secretados, lo que significa que la síntesis de proteínas no debería verse afectada. Del mismo modo, los investigadores de aTyr esperan que las terapias de la empresa, basadas en los propios derivados de los AARS, sean relativamente seguras. «Viniendo de un mundo de fisiología natural, empiezas a sentirte mejor al respecto», dice el director general de aTyr, Sanjay Shukla.

En la retina del ratón en desarrollo, los fragmentos de la triptófano sintetasa, TrpRS, a los que les falta una tapa proteica restrictiva (B, C) impiden la vascularización de una capa de tejido secundario (derecha). (Las imágenes de la derecha incluyen las sombras de las capas primarias adyacentes, que se muestran a la izquierda.)

PNAS, 99:178-83, 2002, © 2002 NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES

Nangle y sus colegas, junto con la filial de aTyr, Pangu Biopharma, de Hong Kong, empezaron por catalogar las variantes naturales de empalme de la AARS y, a continuación, las examinaron en busca de actividades biológicas interesantes en una variedad de ensayos basados en células humanas. Buscaron efectos en la proliferación y protección celular, la inmunomodulación y la inflamación, la diferenciación celular, la regulación transcripcional y el transporte de colesterol. «Pensamos que tiene que haber algún beneficio terapéutico», dice Schimmel.

Actualmente, aTyr está buscando un inmunomodulador basado en el dominio WHEP de la enzima histidina HisRS. En cultivos de células T humanas, la HisRS de longitud completa calmó las células activadas y redujo la producción de citoquinas. En otros experimentos, los investigadores de aTyr descubrieron que el dominio WHEP se engancha a los receptores de esas células inmunitarias para amortiguar su actividad. La empresa espera que su versión modificada del péptido WHEP de HisRS, unido a un poco de anticuerpo para que dure más tiempo en el torrente sanguíneo, tenga el mismo efecto tranquilizador en una enfermedad inflamatoria llamada sarcoidosis. Esta enfermedad afecta a diversos órganos, sobre todo a los pulmones, y a veces puede requerir un tratamiento de por vida con esteroides inmunosupresores. Esos medicamentos vienen acompañados de una lista de efectos secundarios miserables y peligrosos que van desde el insomnio hasta el glaucoma y las infecciones.

aTyr presentó resultados de varios modelos animales de enfermedad pulmonar inflamatoria en la reunión de la Sociedad Torácica Americana en 2017, 2018 y 2019, y esos hallazgos sugieren que el candidato 1923 de la compañía parece prometedor. Por ejemplo, el fármaco contra el cáncer bleomicina puede causar daños en los pulmones, pero HisRS o su dominio WHEP redujeron la inflamación y la fibrosis.19 Las ratas tratadas con bleomicina respiran rápidamente para compensar sus pulmones dañados, pero las tratadas con 1923 recuperaron ritmos respiratorios normales.

El 1923 de aTyr ya ha pasado por un ensayo de fase 1 de seguridad en personas sanas sin ninguna bandera roja. Ahora, la empresa está llevando a cabo un estudio de fase 1/2 en personas con sarcoidosis, con el fin de confirmar la seguridad, encontrar la dosis adecuada y, tal vez, incluso ver signos de eficacia. Los pacientes entran en el ensayo mientras toman esteroides, y el objetivo es reducir la dosis de esteroides durante el estudio. Se espera que los que reciban el 1923 vean que sus síntomas permanecen igual o mejoran, mientras que los que reciben el placebo deberían ver cómo empeoran a medida que se reducen las dosis de esteroides.

Es un testimonio de la necesidad de un nuevo tratamiento el hecho de que los voluntarios estén dispuestos a arriesgarse a que sus síntomas se intensifiquen si acaban en el brazo del placebo, dice el médico participante Daniel Culver, neumólogo de la Clínica Cleveland. «Muy tóxico», dice Culver, que señala que uno de sus pacientes llama a su prescripción de esteroides «la droga del diablo» porque hace casi tanto daño como bien. «La gente está muy, muy motivada para encontrar algo diferente».

El estudio tiene previsto inscribir a 36 participantes, pero se ha retrasado por la crisis del COVID-19. Con un tamaño de muestra tan pequeño, Culver no espera un «jonrón», pero dice que espera que los datos sean lo suficientemente buenos como para embarcarse en un estudio de fase 3 más amplio. aTyr también está planeando un ensayo de fase 2, con 30 personas, de 1923 para las complicaciones respiratorias asociadas a la COVID-19.

Si aTyr tiene éxito, será el primer caso de una terapéutica construida a partir de un AARS, pero probablemente no será el último. En opinión de Kim, los AARS están preparados para responder a cualquier cosa que desafíe la homeostasis, desde el cáncer hasta el nuevo coronavirus. «Renombro a las sintetasas como ‘Molecular 911′».

Corrección (2 de junio de 2020): La versión original de una tabla de este artículo afirmaba que durante la infección por el VIH, la sintetasa para la lisina (LysRS) se empaqueta en nuevas partículas virales que utilizan su secuencia UUU para cebar la transcripción inversa en las células recién infectadas. Por el contrario, las partículas virales utilizan la LysRS para entregar su ARNt afín, que se utiliza como promotor de la transcripción inversa. The Scientist lamenta el error.