La suplementación de vitamina C reduce la glucosa en sangre y mejora la hemoglobina glicosilada en la diabetes mellitus tipo 2: Un estudio aleatorizado y de doble ciego
Abstract
Ningún estudio ha examinado el efecto de la vitamina C con metformina sobre la glucemia en ayunas (FBS) y posprandial (PMBG), así como la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. El objetivo era examinar el efecto de la vitamina C oral con metformina en la FBS, la PMBG, la HbA1c y el nivel de ácido ascórbico en plasma (PAA) con DM tipo 2. Setenta pacientes con DM tipo 2 participaron en un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración. Los pacientes con DM tipo 2 se dividieron aleatoriamente en un grupo de placebo y otro de vitamina C de 35 personas cada uno. Ambos grupos recibieron el tratamiento durante doce semanas. Se encontró una disminución de los niveles de PAA en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Este nivel se revirtió significativamente tras el tratamiento con vitamina C junto con metformina en comparación con el placebo con metformina. Los niveles de FBS, PMBG y HbA1c mostraron una mejora significativa tras 12 semanas de tratamiento con vitamina C. En conclusión, la suplementación oral de vitamina C con metformina revierte los niveles de ácido ascórbico, reduce la FBS, la PMBG y mejora la HbA1c. Por tanto, ambos fármacos en combinación pueden utilizarse en el tratamiento de la DM tipo 2 para mantener un buen control glucémico.
1. Introducción
La diabetes mellitus (DM) es uno de los principales trastornos metabólicos asociados a una gran morbilidad y coste económico. Además de la hiperglucemia, la DM también se caracteriza por el estrés oxidativo, la inflamación y la resistencia a la insulina. Varios investigadores han implicado el papel de la patología mediada por los radicales libres en la diabetes mellitus . La enfermedad tiene un mal resultado a pesar de los mejores tratamientos disponibles en la actualidad. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar el resultado será de gran beneficio. Los agentes hipoglucemiantes orales disponibles en la actualidad no muestran una mejora notable del estrés oxidativo en los pacientes diabéticos. El ácido ascórbico (vitamina C), una vitamina antioxidante, desempeña un papel importante en la protección del daño inducido por los radicales libres. Estudios anteriores han demostrado una disminución del nivel basal de vitamina C en la DM de tipo 2. La vitamina C es estructuralmente similar a la glucosa y puede sustituirla en muchas reacciones químicas, por lo que es eficaz para prevenir la glicosilación no enzimática de las proteínas.
Hasta la fecha, la bibliografía disponible sugiere resultados contradictorios relacionados con la suplementación de vitamina C y la mejora del nivel de glucosa en sangre y de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Sin embargo, ningún estudio ha examinado los efectos de la vitamina C con la metformina en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, especialmente en el nivel de glucemia posprandial (GSP). Un estudio reciente informó de la reducción de la glucosa en sangre en ayunas (GSA) y de la hemoglobina glicosilada tras la suplementación con vitamina C, pero se trataba de un estudio abierto, no controlado y de corta duración. Por lo tanto, se consideró que merecía la pena medir el efecto de la vitamina C junto con la metformina en los niveles de FBG, PPBG, HbA1c y ácido ascórbico en plasma en un estudio doble ciego y controlado de mayor duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
2. Materiales y métodos
2.1. Pacientes, criterios de inclusión y exclusión
Setenta pacientes con diabetes mellitus tipo 2 participaron en un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo, no cruzado, de 12 semanas de duración, aprobado por el Comité de Ética Institucional del Indira Gandhi Government Medical College, Nagpur, India. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio. Los criterios de inclusión fueron pacientes del Departamento de Consultas Externas (OPD) de Medicina y pacientes diagnosticados de DM tipo 2 del grupo de edad entre treinta y sesenta años que estaban en tratamiento con metformina y que tenían un nivel de glucosa en sangre en ayunas en el rango de 126 a 250 mg/dL. Los criterios de exclusión de los pacientes fueron un nivel de glucosa en sangre en ayunas superior a 250 mg/dL, enfermedades médicas como otras endocrinas, metabólicas, DM de tipo 1, embarazo, hiperglucemia postprandial aislada y edad superior a 60 años o inferior a 30 años. Ninguno de los sujetos era bebedor habitual, fumador empedernido o había estado tomando algún fármaco psicotrópico. Se realizaron investigaciones de rutina como electrocardiograma, electrolitos séricos, urea en sangre, certidumbres séricas y prueba de función hepática para descartar problemas médicos activos en todos los pacientes. También se excluyeron del estudio los pacientes que habían recibido vitamina C o cualquier otro antioxidante en los últimos tres meses. El período del presente estudio fue de febrero de 2009 a noviembre de 2010.
2.2. Tamaño de la muestra, aleatorización y tratamiento
Los pacientes con DM tipo 2 se dividieron aleatoriamente en dos grupos, A y B de 35 personas cada uno. El tamaño de la muestra se calculó con la desviación estándar tomada del estudio anterior y el nivel de significación a 0,05 con una potencia del 80%. Se utilizó el procedimiento de aleatorización por bloques para la asignación aleatoria de los fármacos del estudio, es decir, la vitamina C y el placebo con bloques de tamaño 4 en proporciones iguales para garantizar una relación de asignación uniforme (1 : 1). Al ser el estudio doblemente ciego, los fármacos eran idénticos en formulación, forma, tamaño, peso, textura y envase. La secuencia de asignación aleatoria del tratamiento fue generada por el estadístico utilizando una tabla de números aleatorios. Se entregó junto con recipientes de plástico idénticos llenos de los fármacos del estudio (sesenta de cada uno de vitamina C y placebo) a una tercera persona que no participó directamente en este estudio. Esta persona etiquetó los recipientes según la secuencia de asignación aleatoria de los pacientes con los fármacos suministrados. Esta persona conservó el código de esta secuencia de asignación aleatoria en el sobre sellado y sólo lo abrió tras la finalización del estudio durante el análisis de los datos. Tanto los pacientes como los investigadores desconocían el tratamiento administrado (vitamina C o placebo). El medicamento se entregaba a los pacientes por una duración de treinta días cada vez. Se pidió a los pacientes que trajeran los medicamentos no utilizados y el envase durante el seguimiento. Se consideró que el 90% del consumo era conforme. Los medicamentos devueltos se desecharon. Los fármacos se descodificaron al final del ensayo. El grupo A recibió vitamina C con metformina y el grupo B recibió placebo junto con metformina. La dosis de vitamina C fue de 500 mg dos veces al día y se decidió sobre la base de un estudio anterior. Todos los pacientes recibieron un comprimido abierto de metformina de 500 mg dos veces al día por vía oral con la comida y la cena, ya que no es ético dar sólo placebo o vitamina C a los pacientes diabéticos. Estos pacientes, que tomaban metformina, no tomaban ningún otro medicamento, incluidos otros agentes antidiabéticos. La ingesta de metformina no se inició al mismo tiempo que la ingesta de vitamina C, ya que los pacientes tomaron metformina durante un periodo variable de entre 0 y 6 meses, pero no más de 6 meses.
En nuestro experimento preliminar, se determinó que los sujetos alcanzaron una nueva concentración plasmática en estado estacionario más baja después de una semana de dieta controlada. Se inició la administración de placebo o de suplementos de vitamina C después de una semana de dieta restringida en vitamina C. Los pacientes recibieron un nuevo suministro de comprimidos al final de cada cuarta semana. Se mantuvieron las mismas dosis durante todo el estudio. Los pacientes no se estabilizaron antes de inscribirse en el estudio, ya que cumplían nuestros principales criterios de inclusión. Pero si encontramos un aumento del nivel de azúcar en sangre en ayunas por encima de 250 durante el período de estudio, entonces excluimos a ese paciente del estudio. Durante el periodo de estudio no se produjo ninguna condición comórbida o infección en estos pacientes del estudio. Una vez finalizado el período de estudio, los sujetos fueron entregados al médico respectivo.
2.3. Dieta e investigaciones
Todos los pacientes se mantuvieron en su patrón dietético habitual mientras se limitaba el consumo de alimentos ricos en vitamina C durante todo el estudio. Como los pacientes seguían una dieta autoseleccionada, un dietista instruyó a cada paciente para que utilizara una lista completa de alimentos que contenía artículos alimenticios por tipo, tamaño de la porción, método de preparación y contenido de vitamina C. Esto permitió a los pacientes sustituir los alimentos con bajo contenido en vitamina por aquellos que normalmente consumen niveles más altos de vitamina C y también asegurar que su ingesta diaria de fuentes dietéticas seguiría siendo la misma. El cumplimiento de las restricciones dietéticas de ácido ascórbico se determinó obteniendo un recuerdo dietético de 24 horas de los sujetos durante cada período de un mes. Se repitieron las pruebas de glucosa en sangre en ayunas y después de las comidas, de hemoglobina glicosilada, de ácido ascórbico en plasma y de función hepática y renal después de doce semanas. Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas al inicio del estudio para evaluar el ayuno, la hemoglobina glucosilada y el ácido ascórbico en plasma (una semana después de la dieta restringida en vitamina C), mientras que las muestras de sangre posprandial se tomaron para evaluar la glucosa en sangre posprandial 2 horas después de la comida. La seguridad clínica general se controló mediante un seguimiento vigilante de los pacientes para el tratamiento de acontecimientos adversos emergentes, si los había, y se registraron en el formulario de notificación de casos. Los pacientes con reacciones adversas a los medicamentos fueron tratados adecuadamente por el médico de la consulta de medicina. El ácido ascórbico plasmático se estimó mediante un método calorimétrico de un solo paso utilizando el reactivo de fosfotungstato ácido modificado. El sobrenadante se utilizó para medir la absorbencia a 700 nm. Se prepararon estándares de ácido ascórbico puro obtenidos de Sigma Company, EE.UU., en el rango de 0,10 a 0,90 mg % en una solución de ácido oxálico al 0,5%. Para todas las investigaciones, los productos químicos utilizados eran de grado reactivo analítico. El nivel de glucosa en sangre, tanto en ayunas como posprandial, y la HbA1c se estimaron cuantitativamente mediante el método de la glucosa oxidasa y el método de la resina de intercambio catiónico con el uso de un semiautoanalizador, TRANSASIA, ERBA, CHEM-5 PLUS, respectivamente.
2.4. Análisis estadístico Análisis estadístico
Los resultados se expresaron como media ± error estándar de la media (SEM). Las diferencias de grupo se determinaron mediante la prueba t emparejada o no emparejada. La relación entre las variables se determinó mediante el coeficiente de correlación de Pearson o de Spearman, según la distribución de los datos. Para el análisis de los datos demográficos se utilizó la prueba de Chi-cuadrado. Se utilizó el valor de dos colas en todo momento, y los valores inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se utilizó el software GraphPad Prism versión 5.00 para el análisis.
3. Resultados
La edad media de los pacientes con diabetes mellitus en el grupo de vitamina C ( años) y en el grupo de placebo ( años) no fue significativamente diferente entre sí (Tabla 1). Los niveles de glucemia en ayunas, posprandial y de ácido ascórbico en plasma no difirieron entre los sujetos antes de recibir el tratamiento con placebo y con vitamina C ().
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| Los valores se expresan como media ± SEM, 𝑛=33 en cada grupo, Grupo A: grupo tratado con vitamina C, Grupo B: grupo tratado con placebo, los valores a𝑃 se determinan mediante la prueba 𝑡 no apareada o la prueba 𝜒2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
En el grupo de placebo, los niveles de glucosa en sangre en ayunas y después de las comidas se redujeron significativamente (), y al mismo tiempo, los niveles de ácido ascórbico en plasma aumentaron después de 12 semanas de tratamiento en comparación con los niveles previos al tratamiento, pero no fue significativo. Se observó una reducción de la hemoglobina glicosilada, pero no alcanzó un nivel estadísticamente significativo (Tabla 2). En los pacientes que recibieron vitamina C, la reducción de la glucemia en ayunas y después de las comidas fue significativa en la semana doce. En cambio, los niveles de ácido ascórbico en plasma aumentaron significativamente después de doce semanas de tratamiento. Simultáneamente, después de doce semanas, se observó una reducción significativa de la hemoglobina glicosilada (Tabla 3).
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| 𝑛=33 en número, FBG: glucemia en ayunas, PPBG: glucemia posprandial, HbA1c: hemoglobina glucosilada, AA plasmático: ácido ascórbico plasmático. La FBG, la PPBG y el AA plasmático se miden en mg/dL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 𝑛=33 en número, FBG: glucemia en ayunas, PPBG: glucemia posprandial, HbA1c: hemoglobina glucosilada, AA plasmático: ácido ascórbico plasmático. La FBG, la PPBG y el AA plasmático se miden en mg/dL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Para comprobar si la suplementación oral de vitamina C es mejor para revertir la glucemia en ayunas y posprandial y la hemoglobina glucosilada en comparación con el placebo, se compararon los efectos de los fármacos en el grupo de placebo y de vitamina C tras 12 semanas de tratamiento, teniendo en cuenta el cambio respecto a los valores basales de estos parámetros. La disminución del nivel de glucosa en sangre en ayunas y después de las comidas fue significativa después de doce semanas en el grupo de la vitamina C en comparación con el grupo del placebo. En cambio, la administración de suplementos de vitamina C aumentó significativamente el ácido ascórbico en plasma en el grupo de la vitamina C en comparación con el grupo del placebo. Al mismo tiempo, el nivel de hemoglobina glucosilada disminuyó significativamente en el grupo de vitamina C en comparación con el grupo de placebo (Tabla 4). No existió correlación entre el ácido ascórbico plasmático y ninguno de los parámetros como FBS, PPBS y HbA1c tanto para el grupo de vitamina C como para el de placebo.
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| 𝑛=33 en cada grupo, Grupo A: grupo tratado con vitamina C, Grupo B: grupo tratado con placebo, FBG: glucemia en ayunas, PPBG: glucemia posprandial, HbA1c: hemoglobina glucosilada, AA plasmático: ácido ascórbico plasmático. La FBG, la PPBG y el AA plasmático se miden en mg/dL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
De los setenta pacientes inscritos en el ensayo, se retiraron cuatro (dos en el grupo de placebo y dos en el de vitamina C). La causa más común fue la falta de asistencia; un paciente fue retirado en el grupo de placebo debido al descontrol del nivel de glucosa en sangre al final de las cuatro semanas y fue cambiado al otro fármaco. No se notificó ningún acontecimiento adverso grave y no se encontraron anomalías en las pruebas de laboratorio durante el período de ensayo.
4. Discusión
4.1. La vitamina C y la DM
El principal hallazgo del presente estudio es una disminución significativa de la FBG, la PPBG y la HbA1c y un aumento del nivel de ácido ascórbico en plasma tras la administración de suplementos de vitamina C junto con metformina en pacientes con DM tipo 2. Hasta donde sabemos, este es el primer informe relacionado con la mejora significativa de todos los parámetros mencionados tras el uso concomitante de metformina y vitamina C. Los resultados de este estudio están de acuerdo con los datos publicados anteriormente que muestran una mejora en el control glucémico con la suplementación de vitamina C. En nuestro estudio, los pacientes también recibieron metformina y ésta es un fármaco de primera línea establecido para el tratamiento de la DM tipo 2. Por lo tanto, es difícil decir si este efecto beneficioso del suplemento de ácido ascórbico podría atribuirse a su efecto sobre la enfermedad subyacente o a la corrección del estado inadecuado de vitamina C. No se conoce el mecanismo exacto por el que la vitamina C produce estos cambios. Está bien documentado que existe una mayor producción de radicales libres perjudiciales en los pacientes con DM de tipo 2. La autooxidación de la glucosa, la glicosilación de las proteínas, la formación de productos finales de glicación avanzada y la vía de los polioles están implicados en la generación de estrés oxidativo, lo que está relacionado con el origen de la DM de tipo 1 y 2. La protección contra este daño puede ser ofrecida por los antioxidantes que eliminan los radicales libres.
El aumento de la demanda de vitamina C para compensar el aumento del estrés oxidativo y la alteración del transporte o la deficiencia dietética de vitamina C pueden estar contribuyendo a la disminución de los niveles de vitamina C en plasma observada en los pacientes con DM tipo 2 . Las concentraciones elevadas pero fisiológicas de ácido ascórbico pueden inhibir directamente la aldosa reductasa eritrocitaria y proporcionar una justificación para el uso de suplementos orales de vitamina C en la diabetes . Una relación inversa significativa entre el AA plasmático y el daño del ADN en pacientes con DM de tipo 2 indica que los sujetos diabéticos mal controlados podrían beneficiarse de un aumento de la vitamina C en la dieta . La administración de suplementos de ácido ascórbico a los sujetos diabéticos puede constituir un medio sencillo de prevenir y mejorar las complicaciones de la diabetes. La escasa metodología de las investigaciones anteriores da lugar a resultados contradictorios, ya que los estudios no estaban controlados. Por lo tanto, al igual que nuestro ensayo, los ensayos clínicos aleatorizados y a doble ciego de la administración de suplementos de ácido ascórbico durante un periodo de tiempo más largo deberían ser una prioridad para establecer el papel del ácido ascórbico en la diabetes.
La administración de suplementos de vitamina C redujo los niveles de FBG y HbA1c en pacientes con DM de tipo 2; esto puede estar relacionado con la administración de suplementos de dosis más altas de vitamina C. En un estudio anterior, la administración de suplementos de vitamina C de 500 mg/día en pacientes diabéticos no produjo cambios en la FBG y la HbA1c en comparación con el placebo. Esto puede estar relacionado con la baja dosis de vitamina C utilizada en este estudio. La administración de suplementos de AA al día durante dos semanas redujo significativamente el sorbitol eritrocitario y la relación sorbitol/glucosa plasmática (S/PG) de los glóbulos rojos, y se llegó a la conclusión de que la administración de suplementos de 1.000 mg de AA al día podría constituir un medio sencillo, seguro y eficaz de prevenir y mejorar las complicaciones crónicas de la diabetes. Pero, paradójicamente, los niveles de glucosa en plasma en ayunas no revelaron ningún cambio. La menor duración del estudio puede estar implicada en este hallazgo. Una dosis más alta de AA proporcionó un mejor control glucémico entre los sujetos con DM de tipo 2 y mejoraron tanto la FBG como la HbA1c. Otro estudio informó de que los AA pueden mejorar el control glucémico, reduciendo tanto la glucemia como la HbA1c. La mejora del control glucémico se inició principalmente por un efecto beneficioso del antioxidante en las células β. Sin embargo, no podemos negar totalmente la posibilidad de que el tratamiento antioxidante haya podido ejercer una influencia en tejidos diana distintos de las células β, como el músculo y la grasa. El tratamiento antioxidante tiene efectos beneficiosos en la preservación de la función de las células β en la diabetes, aunque los efectos pueden no ser ejercidos totalmente a través de su acción directa sobre las células β. Además, independientemente de la influencia sobre la sensibilidad a la insulina, el tratamiento antioxidante redujo efectivamente los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, la vitamina C redujo la toxicidad de la glucosa y contribuyó en parte a prevenir la disminución de la masa de células β y del contenido de insulina. Otra explicación propuesta para la reducción del nivel de glucosa en sangre es que los niveles de vitamina C en plasma parecen desempeñar un papel en la modulación de la acción de la insulina en los sujetos diabéticos. El aumento de la acción de la insulina mediado por la vitamina C se debe principalmente a una mejora del metabolismo no oxidativo de la glucosa.
La segunda observación más importante del estudio fue la reducción significativa de la HbA1c a las doce semanas en el grupo suplementado con vitamina C en comparación con el grupo placebo. Pero, lamentablemente, no pudimos encontrar una correlación significativa entre el ácido ascórbico plasmático y la HbA1c al inicio y a las doce semanas. Se observó una disminución significativa de la HbA1c en suero en los pacientes suplementados con vitamina C durante seis semanas. Esto podría atribuirse a la competencia de la vitamina C con la glucosa para reaccionar con los grupos amino de la cadena beta de la hemoglobina. Otra explicación propuso que el aumento del glutatión antioxidante sérico y la disminución de la hemoglobina glicosilada tras la suplementación con ácido ascórbico a largo plazo están relacionados entre sí . Nuestros resultados no descartan las interacciones metabólicas o farmacocinéticas entre el ácido ascórbico y la metformina. En cualquier caso, los resultados del presente estudio apuntan a que el ácido ascórbico es crítico en la modulación de los efectos bioquímicos de la metformina. En estudios anteriores, se estudió detalladamente la ingesta normal de vitamina C en la dieta, pero se comprobó que no era útil para el control de la diabetes ni para reducir el riesgo de padecerla en el futuro. Muchos investigadores utilizaron dosis más altas que la ingesta dietética normal de vitamina C y demostraron que serán necesarias dosis más altas para el control glucémico . En nuestro estudio, se registraron náuseas y molestias abdominales en un paciente del grupo de placebo, mientras que dos pacientes del grupo de vitamina C. Estos pacientes fueron tratados por el médico en la consulta de medicina. Todos los pacientes respondieron al tratamiento sintomático y continuaron el estudio. No se notificaron efectos adversos graves en el estudio.
4.2. Limitaciones
Aunque el tamaño de la muestra del estudio es pequeño y la duración es corta, no se puede quitar valor a los resultados del presente estudio. Sin embargo, los estudios con un tamaño de muestra mayor y un período de seguimiento más largo, junto con la medición de otros niveles de antioxidantes relacionados, pueden aportar datos más significativos sobre el papel del sistema antioxidante en el curso clínico de la DM tipo 2. Es necesario aumentar el número de visitas de seguimiento para que este estudio sea más sólido, amplio y representativo de la población india. Se necesitan más estudios sobre la DM tipo 2 complicada y no complicada para dilucidar el papel exacto de los suplementos de vitamina C en la DM tipo 2.
4.3. Conclusión
El tratamiento con vitamina C con metformina fue bien tolerado y carente de efectos secundarios. La ausencia de efectos secundarios sustanciales, el coste más barato, la mejora de la FBS, la PPBS y la HBA1c, y el hecho de que los niveles plasmáticos de ácido ascórbico estén disminuidos en la DM y aumentados tras la administración de suplementos por vía oral lo convierten en un coadyuvante terapéutico especialmente atractivo en el tratamiento de la DM tipo 2.