Patogénesis

Aunque la causa de la GW sigue sin estar clara, varias líneas de investigación diferentes han empezado a sondear los mecanismos que pueden desempeñar un papel en la enfermedad y proporcionan posibles áreas de intervención terapéutica en el futuro.

En los últimos 15 años, cada vez más pruebas circunstanciales apoyan la noción de que los ANCA pueden potenciar los acontecimientos inmunoinflamatorios que contribuyen a la GW y al trastorno relacionado, la poliangeítis microscópica. Aunque la mayoría de los pacientes con GW que presentan ANCA tienen una especificidad de anticuerpos frente a la proteinasa-3 (PR-3),40-42 no todos los pacientes son ANCA positivos. En un estudio de Hauschild et al40 se analizaron más de 23 700 muestras de suero de más de 13 600 pacientes, de los cuales 445 tenían GW. En los individuos que tenían una GW limitada sin presencia de glomerulonefritis, los ANCA fueron positivos en el 55%. Sin embargo, en aquellos con enfermedad que incluía glomerulonefritis, los ANCA estaban presentes en el 88%. Parece que cuanto más grave es la enfermedad, incluida la presencia de glomerulonefritis, más probable es que la prueba ANCA sea positiva. El punto importante de este estudio y de muchos otros es que los ANCA no están universalmente presentes en todos los pacientes con GW. Los intentos de identificar complejos inmunes que contengan anticuerpos contra el PR-3 y el complemento en los tejidos afectados han sido generalmente infructuosos. Por tanto, salvo limitaciones en la sensibilidad de las pruebas, la ausencia de ANCA en una minoría significativa de pacientes con enfermedad activa indicaría que, si tiene un papel, no es un papel esencial. No obstante, una gran cantidad de datos indica que los ANCA, normalmente con especificidad para la PR-3 y ocasionalmente para la mieloperoxidasa (MPO), pueden contribuir a la activación y a la lesión de los vasos sanguíneos.

Los neutrófilos activados expresan una variedad de antígenos citoplasmáticos en su superficie celular, muchos de los cuales son enzimas.43-45 La unión de anticuerpos a la proteinasa-3, MPO y una variedad de otras enzimas citoplasmáticas de los neutrófilos aumenta la activación de los neutrófilos, la degranulación y la producción de superóxido. Las enzimas citoplasmáticas de los neutrófilos también pueden unirse a las células endoteliales, donde pueden producir lesiones directamente, además de potenciar la activación de las células endoteliales.4647 En estudios in vitro, la unión del anti-PR-3 a las células endoteliales da lugar a un aumento de la producción de IL-8 por parte de las células endoteliales, un agente quimiotáctico extremadamente potente para los neutrófilos.48 Al mismo tiempo, las células endoteliales expuestas al anti-PR-3 también aumentan, de forma secuencial, la producción de IL-1α y el factor tisular, el principal iniciador de la cascada de coagulación.49 Los monocitos, al igual que los neutrófilos, también producen PR-3 y, cuando se activan y se exponen a los anti-PR-3, también aumentan notablemente la producción de IL-8, lo que prepara el terreno para un aumento de la quimiotaxis de los neutrófilos.50 Si las células endoteliales también fueran capaces de producir y expresar PR-3, se produciría un aumento de la lesión vascular. Si las células endoteliales también son capaces de producir y expresar la PR-3, se produciría una mayor lesión vascular. Mientras que algunos investigadores han demostrado la producción de PR-3 por parte de las células endoteliales, otros no lo han hecho, y los resultados contradictorios son objeto de considerable controversia.51-54 Los efectos de los ANCA que conducen a una mayor activación y lesión de los neutrófilos y las células endoteliales se resumen en la figura 5. En resumen, estos datos representan poderosas pruebas circunstanciales para sugerir un papel de los ANCA en la patogénesis de la GW y la poliangeítis microscópica. Aunque estas observaciones demuestran el potencial de los ANCA para potenciar la lesión vascular, no explican la selectividad de órganos. Las hipótesis basadas en los ANCA serían más intrigantes si se pudiera demostrar que los estudios que incluyen órganos afectados preferentemente en la GW, como las vías respiratorias y los riñones, proporcionan un entorno que favorece la lesión mediada por los ANCA.

El papel potencial de la infección en el inicio y la promoción del desarrollo de la GW sigue siendo un área de intenso interés. Los pacientes con GW y otras vasculitis suelen presentar características clínicas que sugieren una enfermedad infecciosa. En la GW, cabe destacar que las vías respiratorias casi siempre se ven afectadas inicialmente. Los estudios de lavado broncoalveolar han incluido a pacientes con enfermedad recién diagnosticada y a aquellos que han experimentado una reactivación de la enfermedad, así como a individuos en remisión. Incluso en aquellos casos en los que no están presentes las características clínicas de la enfermedad activa de las vías respiratorias, los pacientes suelen tener alveolitis neutrofílica al inicio y a la reactivación de la enfermedad.55-57 Se ha sugerido que la estimulación de las vías respiratorias, que produce una respuesta neutrofílica en un huésped inmunológicamente susceptible, puede desencadenar eventos sistémicos que reconocemos como GT. Hasta la fecha, los estudios histopatológicos de muestras de biopsia de las vías respiratorias -incluyendo tinciones especiales para microorganismos y cultivos para bacterias, micobacterias, hongos, micoplasma y virus respiratorios- no han podido revelar un agente infeccioso causante. Sin embargo, en la mayoría de los intentos se han utilizado técnicas de laboratorio convencionales. Las técnicas moleculares más sofisticadas, incluida la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), han identificado agentes infecciosos en otras enfermedades en las que los requisitos de cultivo han sido inusualmente exigentes y las tinciones especiales de los tejidos han sido inadecuadamente sensibles.

Debe fomentarse la búsqueda de una etiología infecciosa por varias razones. Se sabe que varias infecciones están asociadas a ciertos tipos de vasculitis. La enfermedad de Marek, una forma acelerada de aterosclerosis e inflamación vascular, se debe al virus del herpes aviar de los pollos. La enfermedad puede devastar rebaños enteros de animales y puede prevenirse mediante la inmunización.58 En el hombre, se ha informado de que la vasculitis se produce en asociación con la hepatitis B, la hepatitis C, el virus de Epstein-Barr, el parvo-B19 y las infecciones por VIH. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que sufren estas infecciones desarrollan una variedad de problemas clínicos y sólo <1% de los individuos infectados desarrollan vasculitis. Esta observación sugeriría una anormalidad única del huésped que conduce a esta forma especial de expresión de la enfermedad. Varios estudios en animales han apoyado esta hipótesis. Por ejemplo, una variedad de ratones inmunológicamente defectuosos con la apariencia externa de normalidad desarrollarán vasculitis tras las infecciones por el virus del herpes gamma. La vasculitis en estos animales es particularmente evidente en el contexto de deficiencias genéticas para el interferón gamma o el receptor del interferón gamma.5960

Algunos han sugerido que una infección persistente como estímulo para la vasculitis no es sostenible porque, en la mayoría de los casos, las terapias inmunosupresoras salvan la vida y los pacientes no mueren por una infección abrumadora. Sin embargo, los pacientes con vasculitis asociada a la hepatitis B o a la hepatitis C suelen mejorar sustancialmente con el tratamiento inmunosupresor mientras su carga viral aumenta. Un escenario similar está bien documentado en los visones infectados con el virus de la enfermedad de las Aleutianas. Diferentes cepas de virus producen una enfermedad de diferente gravedad y, aunque todos los visones son susceptibles, los visones de las Aleutianas son particularmente susceptibles a la infección. Los animales infectados producen inmunocomplejos circulantes y desarrollan una forma letal de vasculitis que puede prevenirse mediante el tratamiento con ciclofosfamida, aunque la viremia persiste.6162

Estos modelos animales en los que la vasculitis y la infección se producen conjuntamente muestran similitudes con la vasculitis en humanos. La afectación de órganos y vasos suele ser no uniforme, con numerosas zonas de «lesiones saltadas». No todos los organismos producen el mismo patrón de vasculitis. En el modelo de ratón con infección por herpesvirus gamma, la enfermedad se produce principalmente en las grandes arterias, como la aorta y sus ramas principales, mientras que en el visón de Alepo las lesiones de la enfermedad se encuentran principalmente en los vasos pequeños y medianos. Es posible que las propiedades únicas de los agentes infecciosos -como la afinidad por sustratos tisulares específicos, las propiedades tisulares focales, las características hemodinámicas de un órgano y la respuesta inmunitaria única de los distintos lugares- puedan ser importantes en la «focalización» de los órganos de la vasculitis. Estudios recientes en el hombre sugieren que la infección por Chlamydia pneumoniae o citomegalovirus puede potenciar el componente inflamatorio de la aterosclerosis. ¿Podrían estos organismos provocar también una mayor respuesta inflamatoria en un huésped inmunológicamente defectuoso, de forma similar al escenario reconocido en los animales? Tenemos la esperanza de que al menos algunas de las afecciones vasculíticas idiopáticas tengan una etiología infecciosa y, por tanto, la posibilidad de una terapia curativa.

Otra área de investigación se ha centrado en tratar de comprender los mecanismos que subyacen al desarrollo de granulomas en la GW. En otras enfermedades se ha descubierto que la inflamación granulomatosa es un proceso mediado por células T CD4+ sensibilizadas que producen citoquinas Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α). La presencia de una inflamación similar en la GW plantea la cuestión de si la lesión tisular y la vasculitis pueden estar mediadas por una respuesta inmunitaria Th1 aberrante. Este mecanismo ha sido apoyado por varias líneas de investigación. Se han descrito anomalías cuantitativas y cualitativas en la producción de citocinas en la GW y en los síndromes vasculíticos relacionados. En pacientes con GW se han descrito niveles séricos elevados de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-α6364 y un aumento de la producción de TNF-α por parte de las células mononucleares circulantes65 . Estudios más recientes se han centrado en la producción de citocinas proinflamatorias en lesiones vasculíticas activas in situ. Se ha encontrado una mayor producción de IL-1 y TNF-α en los glomérulos renales de pacientes con GW y glomerulonefritis activa utilizando la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR), la hibridación in situ y técnicas inmunohistoquímicas66. Utilizando un enfoque similar, Weyand y sus colegas67 encontraron ARNm para IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ y TGF-β en secciones de arterias temporales de pacientes con arteritis de células gigantes, otro síndrome de vasculitis granulomatosa. En estudios paralelos de arterias temporales histológicamente normales de pacientes con polimialgia reumática, se detectó ARNm para IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-2, pero las muestras de tejido no contenían secuencias de IFN-γ, lo que sugiere que el IFN-γ puede estar implicado en la progresión hacia la arteritis manifiesta.

Los datos recientes de Ludviksson et al han proporcionado la evidencia más convincente hasta la fecha de que las células T asociadas con la inflamación granulomatosa de la GW están sesgadas hacia un patrón de citoquinas Th1.68 Los estudios de linfocitos de sangre periférica en pacientes con GW activa mostraron que las células T CD4+ produjeron niveles 10-20 veces mayores de IFN-γ y significativamente más TNF-α que las células T CD4+ de controles normales. Por el contrario, no hubo diferencias en el nivel de citoquinas asociadas a Th2 (IL-4, IL-5 o IL-10) producidas por las células T de pacientes con GW en comparación con los sujetos de control. El hallazgo de que las lesiones de GW están asociadas a células T sesgadas hacia la diferenciación de células Th1 implica una anormalidad en la regulación de la IL-12, el principal inductor de las células T que producen IFN-γ. Aunque los niveles más altos de producción de IL-12 se obtuvieron con monocitos de pacientes con la enfermedad activa, Ludvikssonet al observaron que los monocitos de pacientes con la enfermedad inactiva también producían mayores cantidades de IL-12.68 Esto sugiere que el aumento de la producción de IL-12 no es un efecto secundario al proceso inflamatorio sino, más bien, una característica primaria de la GW.

Sobre la base de estas observaciones, se ha planteado la hipótesis de que la exposición de los pacientes con GW a insultos ambientales (como infecciones) y/o autoantígenos induce una respuesta excesiva de los macrófagos a la IL-12 que conduce a una producción desequilibrada de citoquinas Th1. Esta producción aberrante de TNF-α e INF-γ podría iniciar y perpetuar la lesión vascular inflamatoria granulomatosa que caracteriza a la GW. Este proceso puede verse aún más influido por los ANCA, que pueden potenciar la activación de neutrófilos, células endoteliales y monocitos. Sin embargo, como se ha señalado anteriormente, dado que una minoría significativa de pacientes con GW son ANCA negativos, no es probable que los ANCA desempeñen un papel esencial en este proceso. Estos resultados tienen implicaciones potencialmente importantes para el tratamiento de la GW. En particular, sugieren que los enfoques que reducen la vía Th1 y la producción de IL-12 pueden detener la inflamación. Esto se ve respaldado por el hallazgo de que la adición de IL-10 exógena provoca un bloqueo dependiente de la dosis de la producción de INF-γ por parte de las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con GW activa.68