En primer lugar, el equipo editorial le da la bienvenida al Tema de Investigación específico sobre «Proteínas de Dominio WW en Señalización, Crecimiento del Cáncer, Enfermedades Neurales y Trastornos Metabólicos.» Apreciamos el duro trabajo y las extraordinarias contribuciones de todos los autores. El dominio WW es bien conocido por su participación en la mediación de las interacciones proteína-proteína, especialmente por su papel en la transmisión de muchas cascadas de señalización. Los dominios WW median estas interacciones a través del reconocimiento de motivos peptídicos ricos en prolina y sitios fosforilados de serina/treonina-prolina. Se encuentran en muchas proteínas estructurales y de señalización que son necesarias en una variedad de procesos celulares. En nuestro reciente análisis del proteoma humano, hay al menos 52 proteínas que contienen dominios WW y más de 10.000 entre todas las especies que desempeñan diversas funciones en procesos celulares vitales (1). La desregulación de las cascadas de señalización mediadas por el dominio WW altera la fisiología normal y da lugar a estados de enfermedad. De hecho, las proteínas de dominio WW y sus complejos de unión están implicados en las principales enfermedades humanas, como el cáncer, las enfermedades neuronales y los trastornos metabólicos. Por ejemplo, las proteínas de dominio WW YAP y TAZ de la vía Hippo participan en la regulación del mantenimiento del tallo celular, la homeostasis de los tejidos y la tumorigénesis, lo que las convierte en objetivos para nuevos diagnósticos y terapias (Chen et al.). Es importante destacar que el gen supresor de tumores WWOX ha sido reconocido recientemente como uno de los cinco nuevos factores de riesgo en la enfermedad de Alzheimer (2).

Sin embargo, nuestra comprensión y el conocimiento fundamental de toda la familia de proteínas de dominio WW son muy limitados. Esto nos ha llevado a proponer a las revistas Frontiers un número temático específico en el que se discutan los conocimientos y avances recientes sobre las proteínas de dominio WW en fisiología y enfermedades. Anteriormente, habíamos lanzado un número temático sobre el supresor de tumores WWOX (oxidorreductasa que contiene dominios WW) que se publicó en Experimental Biology and Medicine en 2015. En los últimos años, las llamadas de atención de los padres de pacientes recién nacidos con deficiencia de WWOX nos han empujado a proponer este número específico. Estos desafortunados angelitos padecen graves enfermedades neuronales que, por desgracia, aún no tienen cura. Nuestros esfuerzos, que dedicamos a los pacientes con WWOX y a sus padres, tienen como objetivo enriquecer nuestra discusión sobre este importante tema e idear nuevas vías para ayudar a combatir las enfermedades relacionadas.

¿Qué hay de nuevo? Presentaremos artículos en las vías de señalización reguladas por el dominio WW, y luego presentaremos artículos que tratan de la WWOX en la fisiología y las enfermedades. En primer lugar, Koganti et al. revisaron las proteínas inhibidoras de la familia Smurf para las vías de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) y del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y abordaron sus funciones cruciales en la progresión del cáncer. Como ligasa E3 C2-WW-HECT, Smurf1 es una proteína oncogénica, mientras que Smurf2 actúa como proteína supresora de tumores y oncogénica. La función oncogénica de Smurf2 se debe a su estabilización de KRAS, EGFP y a la regulación de la vía Wnt/β-catenina. También se describen las proteínas pitufas en la migración de las células cancerosas, la metástasis y la autofagia. A continuación, en una vía relacionada, Chen et al. revisaron la característica ubicua de la vía de señales Hippo para el desarrollo de órganos, con especial atención a las proteínas de dominio WW YAP y TAD. La desregulación de la vía de la señal Hippo conduce al crecimiento de órganos y al progreso del cáncer (Chen et al.). En entornos fisiológicos, YAP y TAZ orquestan el desarrollo embrionario, el crecimiento de órganos, la regeneración de tejidos, la pluripotencia de las células madre y la tumorigénesis. Chen et al. abordaron el papel crucial de YAP/TAZ en el equilibrio de los nichos de células madre, que es importante para el desarrollo normal, así como para la progresión del cáncer. La investigación de apoyo de WWOX también muestra que esta proteína puede supervisar la vía de señalización de Hippo desde la parte superior a través de la interacción con las proteínas en las vías de TGF-β, hialuronidasa Hyal-2 y Wnt/β-catenina (Chen et al.). En apoyo de esta noción, un estudio reciente informó de que la regulación a la baja de WWOX provoca resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama debido a la inactivación de la señalización de Hippo (3). Lee y Liou describieron la estructura y la naturaleza funcional de Pin1. Como familia de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa), Pin1 cataliza la isomerización cis/trans del residuo de prolina en los motivos fosforilados Serina/Treonina-Prolina (S/T-P) de los sustratos. El dominio WW de Pin1 se une preferentemente a numerosos sustratos proteicos que poseen la configuración trans del motivo S/T-P fosforilado, que son necesarios en eventos celulares como el ciclo celular, la transcripción, el daño al ADN y la apoptosis. La PPIasa cataliza la isomerización de cis a trans, mientras que esto puede dificultar el dominio WW en la unión de sustratos.

Respecto al área de WWOX, Jamous y Salah revisaron el papel de WWOX y otras proteínas de dominio WW en la tumorigénesis del cáncer de mama. Del mismo modo, Pospiech et al. describieron la historia de la investigación de las WWOX y su asociación con la progresión del cáncer de mama. Tanna y Aqeilan analizaron el uso de modelos animales para evaluar las funciones de las WWOX in vivo. La revisión abarca los modelos de roedores, peces y moscas. Se discuten los defectos en el retraso del crecimiento, el metabolismo, la reproducción, el sistema neural y la muerte temprana. Saigo et al. revisaron las proteínas inhibidoras de la WWOX, concretamente con la TMEM207. El dominio WW de WWOX se une al motivo PPxY en TMEM207. Se discutió la contribución de TMEM207 a la patogénesis del cáncer. Hussain et al. utilizaron enfoques experimentales e identificaron proteínas de unión a WWOX. Los interactores de WWOX están asociados a las vías metabólicas de descomposición de proteínas, carbohidratos y lípidos. En apoyo del papel de WWOX en el mantenimiento de la estabilidad del ADN, McBride et al. informaron de que la supresión de Wwox en las células B de ratón conduce al desarrollo de inestabilidad genómica, transformación neoplásica y gammapatías monoclonales. Mientras que la pérdida de WWOX en los recién nacidos conduce a graves enfermedades neuronales y a la muerte temprana, Liu et al. revisaron la cascada de agregación de proteínas inducida por la desregulación de WWOX que causa la neurodegeneración. Además, se discute el cambio de la fosforilación de WWOX en Tyr33 para la respuesta anticancerosa a Ser14 para la progresión de la enfermedad (por ejemplo, cáncer y EA). La supresión de la fosforilación de Ser14 mediante un péptido dedo de zinc Zfra bloquea el crecimiento del cáncer y restablece la pérdida de memoria en ratones (4, 5).

Por último, ¿qué es urgente para el campo? Sería de gran importancia tener una cura para los pacientes recién nacidos que sufren graves enfermedades neuronales debido a la deficiencia de WWOX, y proporcionar una terminación completa para la grave progresión de la neurodegeneración en los pacientes con EA. Por ejemplo, un fármaco eficaz para reducir las convulsiones en los pacientes recién nacidos les beneficiaría enormemente. Los resultados preliminares del tratamiento clínico muestran que, a pesar de las mutaciones, la transcripción forzada del gen WWOX parece ser un enfoque factible para disminuir los síntomas de las convulsiones en pacientes con neurodegeneración (comunicaciones personales con el Dr. D. S. Lin en la Universidad Médica de Taipei). Además, el bloqueo de la regulación a la baja de la WWOX en los individuos de mediana edad podría prevenir el desarrollo de la EA.

En las observaciones finales, es posible diseñar una terapia dirigida a la WWOX. La señal de espectroscopia Raman amplificada por dispersión superficial (SERS) puede utilizarse para detectar y obtener imágenes de muestras biológicas in vitro o in vivo. Recientemente se ha utilizado un anticuerpo contra el EGFR para diseñar etiquetas Raman dirigidas al EGFR amplificado en células de glioblastoma (6). Del mismo modo, se pueden diseñar etiquetas Raman para identificar la expresión de WWOX y su fosforilación en neuronas normales y células de glioblastoma en el cerebro, facilitando así la obtención de imágenes, el diagnóstico y el tratamiento. Sin embargo, se prevén dificultades en la obtención de imágenes del cerebro de los pacientes, lo que requiere más innovaciones técnicas. Las moléculas pequeñas, como las sustancias químicas sintéticas o los péptidos, pueden apoyar directamente el tratamiento de los pacientes en las clínicas, una vez que estén validadas funcionalmente y aprobadas para su uso clínico. Los péptidos de Zfra pueden utilizarse como opciones y estrategias terapéuticas para tratar el cáncer y las enfermedades neuronales asociadas a la deficiencia de WWOX (4, 5).

Contribuciones de los autores

N-SC inició la redacción del manuscrito original, revisó, corrigió, discutió con los coautores y finalizó el manuscrito. RL y C-IS leer, revisar y corregir el manuscrito. RA contribuido en parte a la redacción, revisado y probado el manuscrito.

Financiación

Grant apoya para este trabajo: (1) N-SC laboratorio apoyado por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, Taiwán (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 y 107-2320-B-006-005) y el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NHRI-EX107-10734NI). (2) El laboratorio de RL recibió una subvención de los Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria (PJT-148657). (3) El laboratorio C-IS recibió el apoyo del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratorio RA apoyado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC)-Subvención de Consolidación bajo el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención nº 682118) y la Fundación Científica de Israel (acuerdo de subvención nº 1574/15).

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.