Los varones con un cromosoma extra-X (síndrome de Klinefelter) presentan con frecuencia, aunque no siempre, una mayor prevalencia de alteraciones psiquiátricas que van desde el trastorno por déficit de atención en la infancia hasta la esquizofrenia o los trastornos afectivos graves durante la edad adulta. Además, suelen presentar déficits verbales característicos. Por lo tanto, el examen de las imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro de estos individuos puede aportar pistas sobre la influencia de los genes del cromosoma X en la variación estructural del cerebro correspondiente a los trastornos psiquiátricos y cognitivos. Once adultos XXY y 11 controles masculinos XY de la misma edad fueron examinados con una entrevista psiquiátrica estructurada, una batería de pruebas cognitivas y una resonancia magnética. Diez de los once hombres XXY presentaban algún tipo de trastorno psiquiátrico, cuatro de los cuales tenían alucinaciones auditivas, en comparación con ninguno de los controles XY. Se observaron volúmenes corticales del lóbulo frontal, del lóbulo temporal y de la circunvolución temporal superior (STG) bilateralmente más pequeños en los hombres XXY. Además, la imagen de tensor de difusión (DTI) de la integridad de la materia blanca dio como resultado cuatro regiones de anisotropía fraccional (FA) reducida en los hombres XXY en comparación con los controles, tres en el hemisferio izquierdo y una en el derecho. Éstas corresponden a la rama posterior izquierda de la cápsula interna, al cíngulo anterior bilateral y al haz arcuato izquierdo. Se observaron déficits cognitivos específicos en el funcionamiento ejecutivo atribuibles a la integridad del lóbulo frontal y a la comprensión verbal. Así pues, la expresión excesiva de uno o más genes del cromosoma X influye en el desarrollo de la materia gris y blanca en los lóbulos frontal y temporal, así como en los tractos de materia blanca que conducen a ellos, y puede contribuir de este modo a los déficits ejecutivos y del lenguaje observados en estos adultos. Se necesitan futuros estudios prospectivos para determinar qué gen o genes están implicados y si su expresión podría modificarse con tratamientos adecuados en las primeras etapas de la vida. Los genes expresados en el cerebro que se sabe que escapan a la inactivación en los cromosomas extra-X serían los principales candidatos.